治疗儿童缺铁性贫血的口服与静脉补铁疗效的meta 分析

叶启翔，邓永洪，彭及城

（深圳市中西医结合医院 儿科，广东 深圳）

0 引言

缺铁(ID)是世界上最常见的营养缺乏症，也是贫血的主要原因。根据2016 年全球疾病负担研究，缺铁性贫血(IDA)估计为影响12 亿人，其中发展中国家形势更为严峻[1-3]。近期调查资料表明，我国儿童缺铁和缺铁性贫血的发病率分别高达40.3%和7.8%，其中婴幼儿甚至达到65.2%。无论是否发生贫血，铁缺乏亦对人类健康造成严重的影响，尤其是处于生长发育期的婴幼儿。铁缺乏对儿童神经系统发育的潜在损伤首先是由 Webb[4]等提出的。尚未发展到贫血的铁缺乏也会对儿童的神经系统发育和行为造成长期的不良影响，这些损伤甚至是不可逆的，即使后期补铁也难以完全弥补，同时也会损害免疫功能易致反复感染[5,6]。

对于铁缺乏治疗，无症状及轻症患者可以通过饮食指导进食富含铁元素的食物来纠正，但对于出现明显临床表现者比如缺铁性贫血往往就需要药物干预了。绝大多数患者能耐受口服给药，但少数患者不能耐受口服比如过敏、胃肠道疾病及罕见的难治性缺铁性贫血则需依赖铁剂注射治疗。既往采用及肌注给药，因药物刺激较大，疼痛明显，甚至引起肌肉坏死等严重副作用而被摒弃。而静脉注射在工艺上日趋成熟，具有吸收好，效果显著及安全性高等特点日益引起重视，但是与口服补铁的效果对比研究并不多。因此本文拟通过选取缺铁性贫血及治疗方式相关的各个数据库文献，对口服和注射两种方式补铁进行比较，以期为临床实践提供参考。

1 方法

1.1 研究思路

在本研究中通过采用Meta 分析法对近年来关于儿童缺铁性贫血病的口服补铁和注射补铁进行疗效及安全性的文献进行评价分析，具体研究内容如下：

首先制定明确的研究目的和相关文献纳入、排除标准，计算机检索中英文全文数据库和手工检索相关的会议资料，追溯纳入研究的参考文献，查找相关文献并且对合格的研究进行筛选，然后根据Cochrane Reviewer's Handbook 5.3 对纳入的研究进行质量评价，对涉及数据进行提取，并输入到stata15.1 软件进行统计学分析，最终得出结论。

1.2 文献纳入、排除标准

纳入标准：受试者中有明确确诊标准（其病史、临床检查及肠胃检查等）且都是RCT（C-reactive protein）设计，组间基线相似且具有可比性；将受试者的分为静脉补铁组（Intravenous iron group）和口服补铁组（Oral iron supplementation group）；测量指标应包含下列中的1 个或1个以上:有效性指标中临床应答率(HB 上升＞2.0 g/dL)、治疗前后HB 变化、SF 变化、药物相关不良反应退出率；当研究由同一机构发布且结果有重叠时，将会选取更多的病人作为研究对象，使得研究质量增加。

排除标准：当受试者在30 天内接受过静脉或口服补铁剂、患有较严重系统疾病者均排除；受试者中维生素B12、叶酸缺乏及药物不足者进行排除；为会议摘要、重复发表的文献及非中、英文文献进行排除。

1.3 检索策略

利用计算机检索Cochrane Library, PubMed, Medline,EMbase 等英文数据库及中国生物医学文献数据库(CBM )、万方数据库、知网、维普等中文数据库，查找其中有关治疗缺血性贫血的静脉补铁法和口服补铁法两种方法的疗效比较。检索过程中选择从建库至2018 年3 月这一时间段，限定中文和英文两种文献，并且在手工检索过程中，对相关会议资料及追溯纳入研究的参考标准。在英文数据库中主要的检索词为：Iron deficiency anemia, treatment, ischemic anemia in children,infants, iron supplements, randomized controlled trials；在中文数据库中主要的检索词为：缺铁性贫血、治疗方法、儿童缺血性贫血、婴儿、注射剂、补铁试剂、随机对照试验等，关键词应按照主题词和自由词的方式进行随机自由组合，形成不同的检索方式进行检索。同时通过浏览所搜索文献的题目和摘要，确定是否将其纳入文献标准，并进一步查找和全文进行浏览以最终确定是否纳入该文献。

1.4 文献筛选与数据提取

按照预先设定的纳入和排除标准对所检索文献进行核对，由两名审查者独立审查所有合格研究，若过程中遇到分歧应寻求第三人进行讨论解决，从而对文献达到筛选和提取数据。对每个纳入的研究提取如下信息，包括一般资料（第一作者，出版年份，年龄，各组患者的数量，各组随访开始时的患者例数），临床应答率、治疗前后HB 变化、SF 变化、药物相关不良反应退出率、过敏反应例数、恶心呕吐例数、发热例数等，从而完成对数据的提取。

1.5 质量评价

本研究中采用Cochrane Reviewer's Handbook 5.3 评价纳入研究的质量。质量评价标准包括：1）随机分配方法；2）分配方案的隐藏；3）研究对象、治疗方案的实施者及研究结果的测量者采用盲法；4）结果中数据的完整性，随访过程中是否有退出、失访或丢失，所收集资料是否完整，结构是否同时具备意向性分析；5）有无选择性的报告研究结果；6）描述偏倚来源。如果以上均满足，评为A 级，说明该研究发生偏倚风险的可能性最小;如果1 条或者1 条以上不清楚，评为B 级，说明该研究发生偏倚风险的可能性为中度;如果1 条或1 条以上不正确，评为C 级，说明该研究发生偏倚风险的可能性为高度。

1.6 统计学分析

在本研究中，采用Stata15.1 软件进行Meta 分析。对连续型变量使用加权平均差值(weighted mean difference, WMD)分析，对二分类变量使用相对危险度(relative risk, RR)进行分析。对于区间估计方法采用95%可信区间(CI)。采用I2检验来验证所纳入临床研究是否存在异质性。若无统计学异质性(P＞0.05,12＜50%)，则采用固定效应模型;若存在统计学异质性(P＜0.05,12＞50%)，则采用随机效应模型。针对明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析方法进行处理，同时对各项评价指标进行敏感性分析，如果敏感性分析与原先的合并效应间有显著性差异，表明合并结果稳定性较差，反之，则表明合并结果稳定性较好。采用Egger' S 回归法评价发表偏倚，若P＜0.05，则存在发表偏倚。

2 结果

2.1 检索筛选结果

根据原先制定好的检索策略，对中、英文中各个数据库进行文献检索，检索出与IDA 相关的文献共85 篇(其中英文文献31 篇，中文文献54 篇)。将所检索的文献进行阅读题目和摘要、重复、病例报告及综述等剔除后，初步有38 篇纳入标准。最后仔细通读全文，纳入符合纳排标准的RCT 文献共8篇。具体文献筛选结果如图1 所示。

图1 文献筛选图

2.2 筛选文献质量分析

从表1 可发现纳入的13[7-19]个研究中，均采用了随机分组法，其中8 个进行了详细描述，但另5 个却未具体阐明；在分配隐藏方案中仅3 个不是具体阐明；在盲法分析中因两种途径不同很难做到双盲，但对于结果并未受影响；在描述失访和退出中13 个研究均有采用，且均未进行意向性分析，无其他偏倚来源。最终经综合评估发现13 个研究中，有6 个偏倚较小，属于A 级研究；另外7 个为中度偏倚，属于B 级研究。

表1 纳入研究的质量评价分析表

2.3 疗效评估

从图2 和3 可看出主要指标IDA 患者的临床应答率（HB上升＞2.0 g/dL）比较分析，发现纳入结果的4 个研究无统计学异质性(P＞0.05,12＜50%)，采用固定效应模型进行分析，结果显示两组有统计学意义[RR=1.25, 95%CI（1.14,1.36）,P＜0.00001]，这表示静脉组患者明显高于口服组患者，经脉组能明显提高IDA 的临床应答率。采用Egger' S,回归法进行发表偏倚检测，P=0.064＞0.05，无发表偏倚。

从图4 可看出IDA 患者治疗后HB 变化的比较，发现纳入结果的研究具有统计学异质性(I2＞50%)，采用固定效应模型进行分析，结果显示静脉组治疗后HB 水平明显高于口服组，且差异有统计学意义[OR=2.78, 95%CI（2.59,2.97）,P＜0.00001]。采用Egger' S, 回归法进行发表偏倚检测，P=0.052＞0.05，无发表偏倚（图5）。

从图6 可看出IDA 患者治疗后血清铁蛋白(SF)比较，发现纳入结果的5 个研究有统计学异质性(P＜0.00001,12＞50%)，采用固定效应模型进行分析，结果显示静脉组治疗后SF 值明显高于口服组，且差异具有统计学意义[OR=60.75, 95%CI（58.46, 63.05）,P＜0.00001]。采用Egger' S 回归法进行发表偏倚检测，P=0.176＞0.05，无发表偏倚（图7）。

在对纳入文献进行不良反应分析时，将13 个研究中的不良反应进行统计，如表2 所示。发现静脉组的不良反应明显少于口服组，有显著统计学差异。

图2 静脉和口服补铁治疗IDA 患者的临床应答率比较的meta 分析森林图

图3 静脉和口服补铁治疗IDA 患者的临床应答率比较的meta 分析漏斗图

图4 静脉和口服补铁治疗IDA 患者治疗后HB 比较的meta 分析森林图

图5 静脉和口服补铁治疗IDA 患者治疗后HB 比较的meta 分析漏斗图

图6 静脉和口服补铁治疗IDA 患者治疗后血清铁蛋白(SF)比较的meta 分析森林图

表 2 纳入研究的不良反应分析表

图7 静脉和口服补铁治疗IDA 患者治疗后血清铁蛋白(SF)比较的meta 分析漏斗图

3 讨论

缺铁性贫血(Iron deficiency anemia, IDA)是其中最为常见的贫血类型，并且随着人们生活方式的改变，IDA 患者的发病率在逐渐上升[20]。从治疗方便程度上，多选用口服，但当患者对口服铁剂补充剂有不良反应且不能耐受时，则选用注射补充机体的铁元素。在铁剂注射中，会有肌内与静脉两种注射方式，肌注给药，因药物刺激较大，疼痛明显，甚至引起肌肉坏死等严重副作用而被摒弃。而静脉注射在工艺上日趋成熟，具有吸收好，效果显著及安全性高等特点日益引起重视[21]。在本研究，通过对所检索结果进行筛选最终只剩13 个研究最为符合，在质量评价上有6 个研究为A 级，其余均为B 级；在对两组患者的疗效进行Meta 分析中，发现两组临床应答率均有差异且静脉组效果明显优于口服组；并且发现静脉组治疗后HB值和SF 值均明显高于口服组， 差异具有统计学意义(P＜0.05)。

综上，通过本文的研究，发现可通过静脉注射补铁剂来改善患者的缺铁性贫血，使患者症状减轻，效果明显优于口服组，为儿童不耐受口服补铁或难治性贫血的缺铁性贫血的治疗提供临床依据。但是本研究过程中也存在不足，比如本文在纳入研究时发现在儿童补铁方法中，口服治疗应用明显多于静脉注射治疗，而对于成年人则两种治疗方式均比较多。因此在后续研究中可进一步关注静脉注射补铁在儿童中的疗效及安全性，以获得更准确的临床证据。