替加环素对ICU重症感染患者凝血功能的影响及危险因素分析

刘润，王龙

作者单位： 525200 广东省高州市人民医院药剂科

替加环素是首个在临床应用的甘氨酰环素类抗生素，为新型广谱抗生素，对厌氧菌、革兰阳性球菌、革兰阴性杆菌、多药耐药致病菌等具有较强抗菌活性，耐药率较低，适用于多重耐药菌感染、复杂性腹腔内感染及社区获得性肺炎等的治疗[1]。近年来，国内外对替加环素的治疗有效性及安全性的报道较多，总体认为替加环素治疗感染的疗效可靠，但存在较高的不良反应及使用风险，常见的不良反应有胃肠道反应、肝功能损伤及凝血功能障碍等[2]。研究发现，凝血功能与重症感染患者病情发生、发展及预后密切相关。凝血功能障碍会导致重症感染患者原有病情加重，增加治疗难度，延长住院时间，影响患者的预后[3]。因此，本研究观察替加环素治疗对ICU重症感染患者凝血功能的影响，并分析其危险因素，为临床安全使用替加环素提供参考依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性选择2019年2月-2020年4月广东省高州市人民医院ICU收治的使用替加环素治疗的重症感染患者64例。其中男37例，女27例；年龄27～75(47.82±5.99)岁；替加环素治疗时间3～21(11.20±4.38)d。根据替加环素治疗剂量将患者分为高剂量组与常规组各32例。高剂量组男18例，女14例；年龄27～73(47.94±6.10)岁；替加环素治疗时间3～20(11.09±4.92)d。常规组男19例，女13例；年龄29～75(47.66±5.29)岁；替加环素治疗时间4～21(11.35±4.62)d。2组患者基本资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 选择标准 纳入标准：(1)符合重症感染的诊断标准[4]；(2)入住ICU治疗；(3)有替加环素治疗指征，治疗时间>3 d；(4)年龄≥18岁；(5)应用替加环素前凝血功能正常。排除标准：(1)年龄<18岁；(2)严重肝肾功能不全；(3)先天性凝血功能障碍；(4)既往替加环素过敏；(5)近1个月有服用抗血小板药、抗凝药及影响凝血—纤溶活性的药物史；(6)住院时间<5 d，替加环素治疗时间<3 d；(7)妊娠期、哺乳期妇女。

1.3 治疗方法 2组患者均予以吸氧、抗感染、维持酸碱介质及水电解质平衡等常规治疗，常规组患者接受注射用替加环素(江苏豪森药业股份有限公司生产，国药准字H20123394)100 mg静脉滴注治疗，之后剂量控制在50 mg，每12小时1次。高剂量组患者替加环素静脉滴注首次剂量为100 mg，之后剂量控制在100 mg，每12小时1次。10 d为1个疗程，2组患者均治疗1个疗程。治疗期间若出现凝血功能异常立即停用抗凝、抗血小板聚集药物，并补充凝血因子、纤维蛋白原及维生素K1。

1.4 观察指标 抽取2组患者用药前后空腹静脉血5 ml，采用XE-2100型血细胞分析仪(法国STAGO公司生产)检测凝血功能指标，包括凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血酶原时间(APTT)、纤维蛋白原(FIB)、血小板(PLT)水平。采用二元Logistic回归方法分析替加环素导致ICU重症感染患者凝血功能异常的危险因素。

2 结 果

2.1 不同剂量替加环素治疗前后凝血指标比较 用药前，2组患者的PT、APTT、FIB及PLT比较差异无统计学意义(P>0.05)；用药后,2组患者患者的PT、APTT长于用药前，FIB、PLT水平低于用药前，且高剂量组APTT长于常规组，PLT水平低于常规组(P<0.05)。2组患者用药后的PT、FIB水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组患者用药前后凝血指标比较

2.2 应用替加环素后出现凝血功能异常的危险因素二元Logistic回归分析 二元Logistic回归分析结果显示，年龄、高剂量用药、用药时间>14 d是ICU重症感染患者应用替加环素后出现凝血功能异常的危险因素(P<0.05)。见表2。

表2 应用替加环素后出现凝血功能异常的 危险因素二元Logistic回归分析

3 讨 论

替加环素为抑菌药物，抗菌谱广，抗菌活性较强，可有效对抗细菌的四环素外排泵和核糖体保护抑制，降低细菌耐药性，其抗菌机制与所有四环素相同，可通过与细菌核糖体30s亚基结合，阻止tRNA进入，阻止氨基酸结合形成肽链而阻断细菌蛋白质合成，抑制细菌生长，且替加环素可与核糖体30s亚基A位点、H34结合，与核糖体结合更加牢固，可增强抑制细菌活性的能力[5]。2005年，FDA批准替加环素上市，2011年替加环素进入中国市场。替加环素的不良事件以胃肠道为主，主要包括恶心、呕吐、腹泻等。2010年后国内外有对替加环素致凝血障碍的报道，严重时会危及患者的生命安全。凝血功能是反映重症感染患者病情危重程度的重要组成部位，与患者的死亡风险密切相关[6]。研究发现，替加环素治疗鲍曼不动杆菌感染导致的凝血障碍发生率为3.92%，主要表现为APTT、PT延长，PLT下降等[7]。

APTT是内源性凝血途径常用的检测指标，正常范围为(37±3)s，内源性凝血系统的凝血因子缺乏、应用抗凝药物、纤维蛋白降解等均会引起APTT延长[8]。PT是外源性凝血途径的常用检测指标，正常范围为(11±3)s，缺乏FIB及凝血因子等均会导致PT延长[9]。研究发现，在接受替加环素治疗后，患者的APTT、PT明显延长，停药后可恢复到用药前水平[10]。FIB是具有凝血功能的急性期蛋白质，是内外源性凝血途径的组成部位，正常范围为2.0～4.0 g/L，当其表达下降时反映机体有出血倾向，FIB下降是替加环素治疗患者出现凝血障碍的显著特征。PLT是血液有形成分之一，具有止血、凝血作用，正常范围为(100～300)×109/L，PLT下降会增加患者的出血风险。

本研究结果显示，用药后,2组患者PT、APTT长于用药前，FIB、PLT水平低于用药前，提示ICU重症感染患者经替加环素治疗后PT、APTT延长，FIB、PLT水平降低，说明替加环素治疗可影响患者的内源性、外源性凝血途径，导致FIB合成障碍，替加环素会破坏与FIB结合，导致凝血因子减少，从而导致凝血功能障碍。高剂量组患者用药后PLT水平显著低于常规组，APTT显著长于常规组。提示高剂量替加环素治疗可加重重症感染患者的凝血功能异常，主要表现为凝血因子活性降低，原因在于替加环素高剂量使用导致药物过多蓄积于体内，损耗机体维生素K，对维生素K相关因子合成造成不良影响，从而导致凝血功能异常，患者出血风险增高。二元Logistic回归分析结果显示，年龄、高剂量用药、用药时间>14 d是ICU重症感染患者应用替加环素后出现凝血功能异常的危险因素,提示高龄患者经高剂量替加环素长时间治疗可增加发生凝血功能异常的风险。

综上所述，替加环素可引起ICU重症感染患者凝血功能异常，且高龄、高剂量用药、用药时间>14 d是应用替加环素后出现凝血功能异常的危险因素，治疗期间应密切监测患者的凝血指标，及时发现凝血功能障碍并予以积极的对症支持治疗。