西妥昔单抗治疗KRAS 野生型转移性结直肠癌的效果及预后分析

钟丽萍 沈俊俊 韩书文 齐 全 廖海红 姜亦珍 潘月芬

浙江省湖州市中心医院 湖州师范大学附属中心医院肿瘤内科，浙江湖州 313000

结直肠癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，也是导致癌症死亡的主要原因[1]。转移性结直肠癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）的预后不良，5 年生存率仅为13.3%[2]。在过去的几年中，靶向药物的引入，显著提高了mCRC 患者的缓解率及生存率[3]。西妥昔单抗是表皮生长因子受体（EGFR）的一种重组嵌合IgG1 单克隆抗体，用于抑制肿瘤的生长、侵袭和转移[4]。基于CRYSTAL 和OPUS 两个主要临床试验，西妥昔单抗在美国国家综合癌症网络（NCCN）指南中被推荐作为KRAS 野生型mCRC 的一线治疗[5]。然而，即使作为KRAS 野生型mCRC 患者的一线治疗，西妥昔单抗的应答率也不超过60%[6]，除KRAS 外，是否存在其他因素影响西妥昔单抗治疗效果，目前尚不清楚。因此，为了优化西妥昔单抗的个体化治疗，筛选出其获益的预测因子至关重要。本研究回顾性分析了83 例浙江省湖州市中心医院（以下简称“我院”）西妥昔单抗一线治疗KRAS 野生型mCRC 患者的数据，探讨其治疗效果及可能影响预后的因素，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2013 年6 月—2018 年6 月就诊于我院并接受西妥昔单抗治疗的mCRC 患者，通过查阅病历，获取患者的临床病理资料和治疗信息。纳入标准：①经组织病理学诊断为结直肠腺癌、黏液腺癌或印戒细胞癌，经基因检测证实为KRAS 野生型；②临床分期为Ⅳ期；③年龄18～75 岁；④美国东部肿瘤协助组（ECOG）评分0～2 分，预计生存期≥3 个月；⑤按照实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1）[7]至少有1 个可测量病灶。排除标准：①合并心肺以及肝肾功能严重异常；②临床病理学及随访资料不完整；③存在其他部位恶性肿瘤的多原发癌。本研究经我院医学伦理委员会批准。

1.2 治疗方案

西妥昔单抗注射液（德国默克公司，生产批号：7607701）500 mg/m2，静脉滴注，每14 天重复。联合化疗方案主要包括，①FOLFIRI 方案：伊立替康（江苏恒瑞医药股份有限公司，生产批号：1000767）180 mg/m2静脉滴注，第一天（d1）；亚叶酸钙（江苏恒瑞医药股份有限公司，生产批号：2004011）400 mg/m2静脉滴注，d1；氟尿嘧啶（西安海欣制药有限公司，生产批号：0109043）400 mg/m2静脉推注，d1，后2400 mg/m2，化疗泵输注46～48 h；每14 天重复。②FOLFOX 方案：奥沙利铂（江苏奥赛康药业股份有限公司，生产批号：1808220）85 mg/m2静脉滴注，d1；亚叶酸钙（江苏恒瑞医药股份有限公司，生产批号：2004011）400 mg/m2静脉滴注，d1；氟尿嘧啶（西安海欣制药有限公司，生产批号：0109043）400 mg/m2静脉推注，d1，后2400 mg/m2，化疗泵输注46～48 h；每14 天重复。

1.3 疗效评价标准

每3 个治疗周期对患者进行影像学评估，疗效评价按RECIST 1.1 版标准[7]分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、病情进展（PD）、病情稳定（SD）。客观缓解率（ORR）=（CR+PR）例数/总例数×100%；疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。早期肿瘤退缩（ETS）定义为与基线值比较，8 周内可评估病灶退缩≥20%。无进展生存（PFS）时间是从患者首次接受西妥昔单抗治疗至疾病进展、死亡或出现不可耐受不良反应的时间。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0 统计学软件进行数据处理，采用ROC 曲线确定风险因素与PFS 的相关性，并将约登指数=敏感度+特异性-1 最大值时所对应的数值作为截断值。单因素及多因素生存分析采用Cox 风险回归模型。将单因素分析中P ＜0.05 的因素纳入到COX多因素回归模型中分析预后影响因素。以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效及生存分析结果

本研究共纳入mCRC 患者83 例，全组ORR 为63.9%，DCR 为86.7%。中位随访时间为15.5 个月，中位PFS 时间为8.7 个月。6 个月PFS 率为71.1%，12 个月PFS 率为32.5%，18 个月PFS 率为13.3%。西妥昔单抗治疗mCRC 患者的无进展生存曲线，见图1。

图1 西妥昔单抗治疗mCRC 患者的无进展生存曲线

2.2 KRAS 野生型mCRC 患者PFS 影响因素的单因素分析

年龄、肿瘤原发部位、病理类型、基线CA199 水平、是否发生皮疹及严重程度、是否达到ETS 与西妥昔单抗治疗的PFS 相关联（P ＜0.05）；而性别、体重指数（BMI）、肿瘤原发灶是否切除、是否腹膜转移、基线CEA 水平、联合化疗方案与西妥昔单抗治疗的PFS 无关联（P ＞0.05）。见表1。

2.3 KRAS 野生型mCRC 患者PFS 影响因素的多因素分析

肿瘤原发部位、基线CA199 水平、是否发生皮疹及严重程度及是否达到ETS 是西妥昔单抗治疗KRAS野生型mCRC 患者PFS 的独立预后因素（P ＜0.05）。见表2。

3 讨论

近年来结直肠癌的发病率和死亡率一直在稳步上升[8]。西妥昔单抗因其酪氨酸激酶结构域的磷酸化阻断能力以及下游信号通路的激活抑制而在EGFR靶向药物中脱颖而出[9-10]。作为mCRC 的一种新的治疗方法，它能够抑制恶性肿瘤的增殖和转移，使mCRC患者总生存时间（OS）延长至30 多个月[11]。FIRE-3 研究发现，对于KRAS 野生型患者，西妥昔单抗联合化疗对结直肠癌患者的中位PFS 时间为10.0 个月，ORR 为62%[12]。Qin 等[13]研究显示西妥昔单抗联合 化疗在治疗RAS 野生型的mCRC 患者中，中位PFS 时间为9.2 个月，中位OS 为20.7 个月，ORR 为61.1%。本研究结果与国内外文献报道相一致。

表1 KRAS 野生型mCRC 患者PFS 影响因素的单因素分析

表2 KRAS 野生型mCRC 患者PFS 影响因素的多因素分析

在抗EGFR 治疗的不良事件中，皮疹是包括结直肠癌、肺癌、头颈部鳞癌等实体肿瘤的预后因子[14]。Pinto 等[15]研究发现，60%～80%的患者可出现皮疹，且发病率和严重程度通常与西妥昔单抗的治疗效果呈正相关。本研究同样证实皮疹及严重程度是PFS 的正性预后因子。

CA199 是一种低聚糖类抗原，通过增强细胞黏附、促进血管生成，在肿瘤侵袭中发挥重要作用[16]。Fiala 等[17]的研究显示，高基线水平的CA199 与低基线水平的CA199 比较，具有更差的PFS（8.9 个月vs.12.0 个月，P=0.0232）。本研究中同样观察到高基线水平的CA199 与更短的PFS 是独立相关的。

Price 等[18]试验提示，左侧RAS 野生型mCRC 患者与右侧比较，西妥昔单抗具有更好的PFS（14.0 个月vs.8.9 个月，P ＜0.01）和OS（30.6 个月vs.24.6个月，P ＜0.01）。本研究亦发现右半结肠肿瘤是西妥昔单抗治疗mCRC 患者预后不良的因素。目前还没有确切的理论机制解释这一结论，可能是右半结肠中富集着CpG 岛甲基化、BRAF 突变等对西妥昔单抗耐药的因素[19]。

2016 年Tsuji 等[20]关于西妥昔单抗联合FOLFOX治疗mCRC 患者的研究提示，80%的患者获得了ETS，达到ETS 的患者PFS（11.3 个月vs.3.7 个月，P=0.0003）和OS（42.8 个月vs.9.0 个月，P=0.0279）明显长于未达到ETS 的患者。本研究中，西妥昔单抗治疗的ETS 为63.9%，且达到ETS 的患者与未达到ETS的患者比较，PFS 明显延长，因此，与上述研究结果一致，本研究提示ETS 是有利的生存预测因子。

综上所述，肿瘤原发部位、基线CA199 水平、皮疹及严重程度、ETS 可能是西妥昔单抗治疗KRAS 野生型mCRC 患者PFS 的独立危险因素，有助于预测西妥昔单抗治疗的效果和预后。考虑到本研究为单中心回顾性研究，且样本量较小，后续应扩大样本量进行前瞻性研究。