壮药扶正复方联合EGFR-TKIs治疗晚期EGFR敏感型突变非小细胞肺癌的疗效及对患者生活质量的影响

莫娟梅，张顺荣，于起涛，宁瑞玲，李琼谦，甘芷川，欧桂

肺癌是我国发病率和病死率最高的恶性肿瘤[1]，肺癌中有约85%属于非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)。目前表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKIs)已成为EGFR敏感型突变NSCLC患者的首选一线治疗，但部分患者治疗期间有明显皮疹、腹泻等不良反应，部分患者存在耐药问题，使其在临床应用遇到瓶颈。中医药(含壮药)的深入研究也为NSCLC治疗提供了重要路径，有文献报道指出通过中医药辅助治疗NSCLC，可改善靶向药物耐药问题，同时提高治疗安全性[2]，积极开展中西医结合治疗肺癌研究具有较大的现实意义。本研究观察壮药扶正复方联合EGFR-TKIs治疗晚期EGFR敏感型突变NSCLC的效果及对患者生活质量的影响。报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 将2018年9月-2019年7月广西国际壮医医院肿瘤科收治且符合纳入标准的NSCLC患者150例纳入研究，通过随机数字表法分为联合组和单一组各75例。联合组男49例，女26例，年龄33～74(53.80±6.95)岁。单一组男50例，女25例，年龄34～76(53.84±6.92)岁。2组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会审核批准，患者或家属知情并签字同意。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：(1)经组织学或细胞学诊断为NSCLC伴EGFR敏感型突变(外显子19缺失或外显子21 L858R点突变)患者；(2)按国际抗癌联盟(UICC)第8版肺癌TNM分期为ⅢB或Ⅳ期NSCLC患者；(3)至少有1个可测量病变与适当器官功能；(4)符合《中医诊疗方案(2017版)》中肺癌肺脾气虚证辨证分型；(5)预计生存期超过3个月；(6)患者年龄≥18岁。排除标准：(1)已接受靶向治疗或使用其他抗肿瘤药物治疗；(2)合并不稳定全身疾病；(3)合并其他恶性肿瘤；(4)合并自身免疫性疾病；(5)精神异常、智力障碍；(6)对所用药物存在过敏。

1.3 治疗方法 单一组采用EGFR-TKIs治疗：依据不同患者EGFR突变情况及患者个人意愿，给予吉非替尼片[AstraZeneca UK Limited(英国)生产，注册证号J20140142]250 mg口服，每天1次；或盐酸厄洛替尼片(Delpharm Milano S.r.l.生产，注册证号J20170030)150 mg口服，每天1次；或盐酸埃克替尼片(贝达药业股份有限公司生产，国药准字H20110061)125 mg口服，每天3次。当患者疾病进展或出现不可耐受不良反应则停止用药。联合组在单一组治疗的基础上联合壮药扶正复方治疗：五指毛桃60 g，黄花倒水莲30 g，黄芩10 g，每天1剂，水煎服，分早晚2次餐后温服。2组患者均治疗至肿瘤进展或出现不可耐受不良反应则停止。

1.4 观察指标与方法 治疗4周后，比较2组患者治疗效果、治疗前后免疫指标、中医证候评分、生活质量评分及药物不良反应；随访15个月，比较2组无进展生存期(PFS)。免疫指标包括CD3+、CD4+、CD8+，采集空腹静脉血4 ml，抗凝处理后通过流式细胞仪及试剂盒说明书测定。中医证候评分参照《中药新药临床研究指导原则》评价，分值0～3分，分值高则症状越严重[3]。生活质量评分采用癌症患者生命质量测定量表(EORTC QLQ-C30)评估，主要包括总体健康状况、躯体功能、角色功能、情绪功能、认知功能及社会功能，每项0～100分，分值高则对应功能越好[4]。PFS是指从接受治疗开始至疾病进展或发生任何原因死亡的时间；OS是指从随机化开始至因任何原因引起死亡的时间(失访患者为最后一次随访时间；研究结束时仍然存活患者为随访结束日)。药物不良反应参照CTCAE 4.0版进行评价。

1.5 疗效评定标准[5]参考实体瘤RECIST 1.1版评价治疗效果。完全缓解(CR)：病灶完全消失，病理性淋巴结短轴值<10 mm；部分缓解(PR)：所有病灶半径总和减少>30%；病变稳定(SD)：病灶既达不到缓解标准，也不符合进展标准；病变进展(PD)：病变两径乘积增大>20%。评价为CR或PR的患者必须在至少4周后重复评估确认。客观缓解率(ORR)=(CR+PR)/总例数×100%，疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 治疗效果比较 2组患者ORR比较差异无统计学意义(57.33% vs. 53.33%，χ2=0.243，P=0.622)；联合组患者DCR为88.00%，高于单一组的73.33%，差异有统计学意义(χ2=5.172，P=0.023)。见表1。

表1 2组患者治疗效果比较 [例(%)]

2.2 治疗前后免疫指标比较 2组患者治疗前CD3+、CD4+及CD8+水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)；2组患者治疗4周后，CD3+、CD4+及CD8+水平均高于治疗前，且联合组高于单一组，差异均有统计学意义(P<0.01)。见表2。

表2 2组患者治疗前后免疫指标比较

2.3 治疗前后中医证候评分比较 2组患者治疗前中医证候评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；2组患者治疗4周后中医证候评分均低于治疗前，且联合组低于单一组，差异均有统计学意义(P<0.01)。见表3。

表3 2组患者治疗前后中医证候评分比较分)

2.4 治疗前后生活质量评分比较 2组患者治疗前总体健康状况、躯体功能、角色功能、情绪功能、认知功能及社会功能评分比较差异均无统计学意义(P>0.05)；2组患者治疗4周后总体健康状况、躯体功能、角色功能、情绪功能、认知功能及社会功能评分均高于治疗前，且联合组高于单一组，差异均有统计学意义(P<0.01)。见表4。

表4 2组患者治疗前后生活质量评分比较分)

2.5 PFS比较 随访15个月，联合组患者PFS为(11.25±1.22)个月，长于单一组的(8.39±1.19)个月，差异有统计学意义(t=14.533，P=0.000)。

2.6 不良反应比较 联合组患者治疗期间各项不良反应发生率均低于单一组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 2组患者治疗期间不良反应比较 [例(%)]

3 讨 论

近年来，肺癌发病率与病死率均呈明显升高趋势，其中NSCLC是肺癌的主要类型[6]。通过对NSCLC的相关中西医结合的临床研究，可更好地为治疗肺癌提供依据，指导NSCLC患者科学治疗，兼顾临床用药的安全性与有效性。结合当前研究，靶向药物是治疗晚期NSCLC的重要方法之一，其中大部分NSCLC患者有EGFR突变，影响治疗效果[7]，且证实80%以上的突变为外显子19缺失或外显子21 L858R点突变[8-9]。与传统化疗方法相比，EGFR-TKIs治疗EGFR敏感突变型NSCLC患者总有效率明显提高，但较多患者在治疗一定时间后存在明显疾病进展，即存在新EGFR-TKIs耐药问题，造成实际治疗效果不理想[10]。部分患者治疗期间出现严重的不良反应，因耐受性问题被迫停止用药[11]。

中医药联合靶向药物治疗可延缓靶向药物的耐药时间，还可减轻靶向药物治疗带来的皮疹、腹泻、间质性肺炎等不良反应，改善患者的生活质量[12]，这为靶向药物联合中医药(含壮药)治疗肿瘤提供新思路。壮医药作为中医药的一部分，其在治疗恶性肿瘤及减轻放化疗的不良反应方面有独特优势，根据壮医天人合一的思想，“三气”“三道”“两路”的基本理论及虚毒致病论确立了壮医药治疗肿瘤的三大基本原则：调气、解毒、补虚[13]。

本研究对EGFR敏感型NSCLC在常规一线应用EGFR-TKIs治疗基础上，同时拟定具有益气扶正、补虚解毒功效的壮药扶正复方(五指毛桃、黄花倒水莲、黄芩)联合治疗晚期NSCLC，旨在发挥壮医药在肿瘤治疗方面的应用价值。现代药理学研究分析显示，五指毛桃中有重要的补骨脂素，其具有较好的抑制肿瘤、免疫调节、抗菌、抗病毒、抗凝血等功效[14]；黄花倒水莲是广西常用的一种药材，其具有补益，强壮及散瘀功效，该药物主要成分为黄花倒水莲总皂苷，研究证实其具有抗炎及增强免疫功效[15]。研究指出[16]，黄芩能对辅助T细胞产生刺激，提高红细胞C3b受体活性，可作为抗肿瘤或化疗药物的增效减毒剂，综合上述三种中药药效有利于改善患者免疫功能，提高抗肿瘤效果。近年来，中医药在NSCLC临床治疗方面的研究逐渐增多，使中药辅助治疗NSCLC逐渐得到重视。葛小红[17]研究指出，中医和胃扶正三联疗法辅助治疗NSCLC可降低化疗相关性恶心呕吐，提高患者生活质量；贺佐梅等[18]从中医角度对NSCLC病案证素进行分析，为中医治疗NSCLC奠定基础；其他学者在文献中也证实益气法、中医辨证、中药等相关方法在NSCLC辅助治疗方面的作用，为常规NSCLC及基因突变型NSCLC的治疗提供更多依据[19-21]。

本研究结果显示，2组患者ORR比较差异无统计学意义；联合组患者DCR高于单一组，证实联合壮药扶正复方能提高治疗效果，分析这与壮药的增效作用有关。本研究中2组患者治疗4周后CD3+、CD4+及CD8+水平均高于治疗前，且联合组高于单一组；2组患者治疗4周后中医证候评分均低于治疗前，总体健康状况、躯体功能、角色功能、情绪功能、认知功能及社会功能评分均高于治疗前，且联合组降低/升高幅度大于单一组；联合组患者治疗期间各项不良反应发生率均低于单一组。提示壮药扶正复方能够调节患者免疫功能，充分依靠患者自身免疫调节功能，提高对药物不良反应的抵抗能力，从而减少药物不良反应，延长患者生存时间。联合组患者PFS长于单一组，证实联合壮药扶正复方能延长患者生存时间。鞠立霞等[22]指出，EGFR敏感突变型NSCLC治疗期间通过分阶段中药辅助治疗，可减轻不良反应，改善生存质量，延迟患者对EGFR-TKIs耐药发生时间。另有研究显示，EGFR敏感型突变NSCLC患者使用中医辅助治疗能减少不良反应[23-24]，这与本文部分研究结论高度一致，证实壮药在晚期EGFR敏感型突变NSCLC辅助治疗方面的应用价值和潜力。

综上所述，壮药扶正复方联合EGFR-TKIs治疗晚期EGFR敏感型突变型NSCLC效果较好，可提高生活质量及免疫功能，且减少不良反应，具有重要的推广价值。