低分子肝素联合奥曲肽治疗高脂性重症急性胰腺炎的临床效果

林剑峰

作者单位： 361021 福建省厦门市，厦门医学院附属第二医院重症医学科

急性胰腺炎属急性化学性炎性反应，临床上常见轻型，约20%为重型，患者体内胰酶被激活，进而出现自体组织消化、水肿、坏死等反应，临床多以腹痛严重、恶心、呕吐等表现为主，且病情变化快，极易引发严重并发症，但积极治疗可获得理想的治疗效果。高脂性重症急性胰腺炎是由高脂血症引发的急性胰腺炎，本病病情更凶险，且患者病情容易反复发作，病死率非常高[1]。高脂性重症急性胰腺炎的发生与患者体内血脂水平异常升高有直接相关性。近年来，随着人们饮食结构不断改变，高脂血症人数不断提升，导致疾病发生率日益攀升，严重威胁患者的生命安全。降低血清三酰甘油水平是改善疾病的关键，低分子肝素是一种抗凝药物，可达到调节血脂水平的目的；奥曲肽则可抑制胰酶分泌。本研究观察低分子肝素联合奥曲肽治疗高脂性重症急性胰腺炎的临床效果。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年4月-2020年4月厦门医学院附属第二医院收治的高脂性重症急性胰腺炎患者70例。其中男37例，女33例；年龄(42.6±8.3)岁；均伴有恶心、呕吐、不同程度的中上腹疼痛。采用随机数字表法将患者分为观察组和对照组，每组35例。观察组男18例，女17例；年龄(42.8±8.4)岁；病程(3.5±1.3)周。对照组男19例，女16例；年龄(42.5±8.2)岁；病程(3.7±1.2)周。2组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，患者及家属知情同意并签署知情同意书。

1.2 选择标准 纳入标准：符合《急性胰腺炎诊治指南(2014)》[2]中的诊断标准，经CT确诊，三酰甘油≥11.3 mmol/L或三酰甘油5.6～11.3 mmol/L但伴随血清乳糜样改变。排除标准：其他因素引发的胰腺炎(胆石症、酒精、暴饮暴食、肿瘤、胰腺损伤等)；近期抗凝药物使用史；肝肾功能异常；患有急性心脑血管疾病；需行手术治疗者。

1.3 治疗方法 2组患者入院后均给予禁食、胃肠减压、液体复苏、中药灌肠、血液净化、维持水电解质平衡等基础治疗。对照组患者给予奥曲肽(Novartis Pharma AG生产，注册证号H20020229)50 μg稀释于生理盐水100 ml中微量泵注，以25 μg/h速度静脉泵入，每天300 μg。观察组在对照组的基础上给予低分子肝素(深圳市天道医药有限公司生产，国药准字H20056847)5 000 U皮下注射，每间隔12 h注射1次。2组患者治疗时间均为1周。

1.4 观察指标 2组患者治疗前后清晨空腹状态下采集静脉血5 ml，用离心机以3 000 r/min速度离心10 min，分离血清后,选用迈瑞BS-450全自动生化分析仪检测三酰甘油、总胆固醇及血淀粉酶水平；同时选用美国贝克曼化学发光仪检测患者炎性因子水平，包括C反应蛋白、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6及白细胞介素-8。

2 结 果

2.1 治疗前后三酰甘油、总胆固醇及血淀粉酶水平比较 治疗前，2组患者三酰甘油、总胆固醇及血淀粉酶水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组患者三酰甘油、总胆固醇及血淀粉酶水平均低于治疗前，且观察组低于对照组(P<0.01)。见表1。

表1 2组患者治疗前后三酰甘油、总胆固醇及血淀粉酶水平比较

2.2 治疗前后炎性因子水平比较 治疗前，2组患者C反应蛋白、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6及白细胞介素-8水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组患者C反应蛋白、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6及白细胞介素-8水平均低于治疗前，且观察组低于对照组(P<0.01)。见表2。

表2 2组患者治疗前后炎性因子水平比较

3 讨 论

胰腺炎的发生与机体内胰腺腺泡功能异常激发胰蛋白酶原活性相关，异常活跃的胰蛋白酶原会释放大量蛋白水解酶产生大量炎性递质，最终引发胰腺炎，病情严重者会出现全身炎性反应、多脏器功能衰竭等并发症，直接导致患者死亡。多项研究发现，肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6、白细胞介素-8等炎性因子是导致患者疾病发展的重要因素，加速了疾病的进展，加重了病情严重程度，增加了患者病死率[3]。白细胞介素-6是一种可调节中性粒细胞的炎性因子，同时可促进炎性递质释放，进一步损伤胰腺功能[4]。白细胞介素-6水平直接决定患者病情严重程度及并发症发生风险。而白细胞介素-8是一种单核细胞物质，患者疾病发生后期水平也会随之升高，因此将其作为研究指标之一。

高脂性重症急性胰腺炎是由高脂血症引发的胰腺炎，患者体内三酰甘油、胆固醇等指标异常升高，患者临床表现与急性胰腺炎基本相同。高脂性重症急性胰腺炎的发生可能与胰蛋白酶异常激活相关，胰蛋白酶可促使三酰甘油转化成游离脂肪酸，且影响胰腺细胞及胰腺中微小血管功能进而导致疾病发生[5]。此外，由于血脂水平异常，体内血小板功能也会受到影响，导致血栓素大量释放，阻碍胰腺循环导致患者病情加重[6]。患者产生脂肪粒的几率非常高，脂肪粒会直接阻塞胰腺管，导致胰腺循环功能障碍，加重病情发展。既往有研究显示，高脂性重症胰腺炎的发病率较高，占急性胰腺炎的1.3%～3.8%；多数高脂血症患者，尤其是高三酰甘油血症患者的胰腺炎发生率为12%～38%[7]。随着人们生活水平的不断提升以及饮食习惯、生活方式的改变，患肥胖症、糖尿病及甲状腺疾病等人数逐年增加，这些患者普遍存在血三酰甘油水平异常升高，使高脂性重症急性胰腺炎患者数量逐年增加[8]。因此，加强高脂性重症急性胰腺炎的治疗方法研究至关重要。

目前，关于高脂性重症急性胰腺炎的治疗仍无系统、完善的治疗方案，但多数学者公认该病治疗的关键在于调血脂，改善三酰甘油水平。强调通过药物治疗、饮食控制、生活方式改变等方法结合应用，达到治疗目标，改善患者生活质量，减少复发。因此，在临床上，高脂性重症急性胰腺炎患者首先应根据胰腺炎治疗要求进行规范化治疗，包括抑制胰酶分泌、控制院内感染、持续胃肠减压、纠正水电解质紊乱等，并在此基础上，通过药物科学运用，控制血三酰甘油水平，以去除高脂血症诱发因素，促进患者疾病康复，减少复发。

高脂性重症急性胰腺炎普遍存在胰腺坏死、多器官功能损伤及全身炎性反应等问题，而导致这些问题形成的一个重要原因是胰腺组织缺血及血栓形成。因此，有学者尝试利用抗凝药物治疗该病。而肝素则是临床应用较广泛的抗凝剂，在肝、肺、肠黏膜等组织中广泛存在，属天然抗凝血物质。现今临床上应用的肝素多提取于牛肺、猪肠黏膜组织。在高脂性重症急性胰腺炎治疗中，肝素可与抗凝血酶结合，提高凝血酶灭活能力。同时，肝素的应用可增强蛋白C活性，促进抗凝物质释放，并协同活化蛋白C，灭活Ⅹα、Ⅸα等凝血因子。值得注意的是，肝素应用过程中容易引发自发性出血。随着近些年肝素研究的不断深入，肝素衍生物产生并大幅度提高了临床治疗安全性。而低分子肝素则是典型代表，并以其利用度高、安全性高、抗凝作用强等优势得到广泛应用，目前已成为临床常用的抗凝、溶栓药物，可预防血液凝集、血栓形成。低分子肝素进入体内，刺激脂蛋白酶水平，并抑制纤溶酶原活化素，达到调节细胞粘连分子的作用，进而降解乳糜微粒、三酰甘油，达到降低血脂的目的[9]。此外，低分子肝素也可改善高脂性重症急性胰腺炎患者机体内炎性反应，抑制凝血因子的活性，抑制血小板凝集，调控血小板功能，进而改善脏器微循环，促进胰腺循环恢复，进而实现调控炎性因子的功能，改善患者病情[10]。

奥曲肽是一种八肽环状药物，功效与内源性生长抑素作用非常相似，但相比生长抑素具有更长的半衰期，约为生长抑素的30倍，因此作用时间更长。奥曲肽在进入体内后可有效抑制胰腺、胃肠道内泌素的释放，同时减少肠道胰腺酶的分泌，进而降低胰腺酶活性，达到胰腺炎治疗目标。与此同时，有研究发现奥曲肽可阻断炎性因子的释放，可有效抑制高脂性重症急性胰腺炎患者致炎因子。此外，奥曲肽可抑制甲状腺激素、生长激素、胰岛素等体内激素异常分泌，且抑制胃酸分泌，更好控制患者病情，减轻患者临床症状，缩短临床治疗时间。

本研究结果显示，治疗后，2组患者三酰甘油、总胆固醇、血淀粉酶、C反应蛋白、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6及白细胞介素-8水平均低于治疗前，且观察组低于对照组。表明低分子肝素联合奥曲肽治疗高脂性重症急性胰腺炎患者血脂水平更低，且各项炎性因子指标改善程度更明显。低分子肝素联合奥曲肽治疗可更好改善患者病情，起到协同治疗的作用。奥曲肽作用力持久且可抑制各种分泌素及胰酶的释放，减轻胰腺损伤和自体消化情况，控制病情发展。且奥曲肽可改善胃肠道循环，抑制胃肠道蠕动同时促进胰管再通，对胰腺循环功能有利，抑制炎性因子释放，减轻腹压和腹痛症状。低分子肝素相对于普通肝素而言，抗凝作用持续时间更长，安全性与可靠性更高，可降低高脂性重症胰腺炎患者出血风险。同时低分子肝素除具备抗凝作用外，也具备一定的抗炎作用、抗凋亡作用，在降解血液脂质，促进高脂性重症急性胰腺炎患者血液循环的同时，抑制炎性反应，促进组织恢复，改善高脂性重症急性胰腺炎对患者器官功能的损坏。加之奥曲肽与低分子肝素具有药效促进作用，且未发现相互排斥现象。因此，在高脂性重症急性胰腺炎的临床治疗上，奥曲肽联合低分子肝素后可产生1+1>2的效果，进一步控制炎性因子的释放，全面改善高脂性重症急性胰腺炎患者病情，缩短治疗时间，降低不良反应发生率，减轻疾病及治疗对患者身心健康的不利影响，提升患者治疗效果。

综上所述，低分子肝素联合奥曲肽可更好调控高脂性重症急性胰腺炎患者血脂水平，抑制炎性因子释放，对患者疾病的控制效果更好，患者康复情况更理想，是一种有效的治疗方式。