秋水仙碱对心脏外科手术后心房颤动影响的Meta 分析

王胜凯 邢杨波 周妍 孙勇 徐步云 郭航远

术后心房颤动（postoperative atrial fibrillation，POAF）是心脏外科手术的一种常见并发症。25%～40%的冠状动脉搭桥术（coronary artery bypass graft，CABG）、50%～60%的心脏瓣膜手术患者会发生POAF[1-3]。POAF 与临床常见的非瓣膜性心房颤动有所不同，大多发生在住院期间，通常持续时间短暂，可自行缓解，很少发展成慢性心房颤动[4-5]。研究发现POAF 会增加手术患者的脑卒中及死亡风险，延长住院时间和增加医保费用[4，6-8]。POAF 的发生可能涉及多种因素，包括：（1）心脏外科手术创伤产生的致心律失常结构基础（折返或异位活动）；（2）心包炎症；（3）儿茶酚胺过量释放；（4）交感神经兴奋性增加[3，9]。许多研究评估了预防和治疗POAF 的策略，包括给予抗心律失常药物、控制心率药物、抗炎药物等[9-11]，其中抗心律失常药物中，目前指南推荐应用β 受体阻滞剂类（Ⅰa 类推荐），胺碘酮可预防性用于高风险患者（Ⅱa 类推荐）。而秋水仙碱因为同时具有抗炎和抗交感的作用，也可能会成为一种合理的治疗选择[12]。有研究显示，秋水仙碱能降低肺静脉隔离射频导管消融术后的早期心房颤动复发[13]，但也可能存在药物治疗浓度范围窄、胃肠道不良反应较多等不足之处[14]。本研究旨在分析秋水仙碱对成年人心脏外科手术后发生心房颤动的影响，现将结果报道如下。

1 资料和方法

1.1 检索策略 搜索Pubmed、ClinicalTrial.gov、CENTRAL databases、中国知网、万方医学网，截至2019 年12 月31 日。在Pubmed 中检索的关键词为：atrial fibrillation、Afib、AF、atrial、supraventricular tachycardia、arrhythmia 和colchicine。其他英文数据库只用colchicine 搜索。中文数据库关键词包括秋水仙碱、心房颤动（“房颤”“心房纤维性颤动”）、心房扑动（“房扑”）。语言限定为英文和中文。由两名研究者独立进行文献筛选，首先通过题目和摘要内容进行初步筛选，获得原文后按照纳入标准进行选择。纳入标准：（1）随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）；（2）预防性应用秋水仙碱和安慰剂（或常规处理）的对比分析。常规处理措施包括应用β 受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（angiotensinⅡreceptor blocker，ARB）等药物；（3）施行了心脏外科手术，且术前为窦性心律。心脏外科手术包括CABG、瓣膜置换手术、主动脉瓣手术以及上述手术的联合手术。（4）报道了POAF。不限制秋水仙碱采用的剂量和给药方式，但是剔除以下几种情况：心内介入手术（如心房颤动肺静脉隔离射频消融术、左心耳封堵术）、心包炎、心包切开术后综合征。筛选文献过程中发生不同观点时由两名研究者讨论协商一致。

1.2 数据提取 两名研究者采用数据提取表独立收集信息。提取每篇文献的人口特征、设计方法、治疗方法和研究结果，并进一步查阅研究设计的详细备案[15-16]。主要终点事件为POAF 发生率的相对危险度（RR），二级终点事件为药物相关不良反应和严重不良事件（死亡和脑卒中）。药物相关不良反应包括：消化道不适（食欲减退、腹泻、恶心、胃痛、腹痛和呕吐），脱发，肝毒性，肌肉毒性，术后感染和骨髓毒性[11，17-19]。

1.3 偏倚风险 评估研究的设计、实施、分析和发表等阶段的瑕疵[20]，查阅研究初始注册信息和设计方案以进行质量评价[15，21]。根据Cochrane 文献质量评价方法，参照条目包括：（1）生成随机序列的方法是否合理；（2）是否实行了分配隐藏；（3）对患者、工作人员及结果评估是否采用盲法；（4）结果数据是否不完整：研究者报道的POAF 数据是否完整，包括患者的丢失情况，统计分析是否排除了部分患者；（5）是否选择了报道部分结果；（6）报道的结果与研究方案预设的是否一致[22]。

1.4 统计学处理 采用Review Manager software 5.3 统计软件。计量资料以表示，计数资料以百分率表示，合并效应量比较采用RR 及95%CI 表示，合并RR 采用随机效应模型[23]。异质性检验采用Cochrane Q 统计[22]，异质程度采用I2统计[24]，I2值≤25%为低异质性、＞75%为高异质性。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 检索流程及结果 见图1。

图1 检索流程及结果

2.2 纳入研究的特征 见表1。

表1 纳入研究的特征

由表1 可见，4 项研究共包含1 196 例患者，其中秋水仙碱组599 例，对照组597 例。研究中秋水仙碱的维持剂量均为0.5 mg，2 次/d（体重＜70 kg剂量减半）；但是启动药物时间、负荷剂量、用药持续时间均有所不同。秋水仙碱应用时间在END-AF 2016 研究中为整个住院期间，在COPPS 2011、COPPS-2 2014 研究中为1 个月。随访时间为1～3个月。Zarpelon 2015 研究全部为CABG 患者，另外3项研究包含心脏瓣膜手术和CABG 患者。

2.3 纳入文献质量评价 见表2。

由表2 可见，4 项研究均采用随机分组，但仅COPPS 2011、COPPS-2 2014 两项研究提供了分配隐藏的具体细节且采用双盲；END-AF 2016、Zarpelon 2015 具体分配隐藏细节未提供，研究结果是开放的。4 项研究均报告数据完整。在COPPS 2011研究中，POAF 的发生率不是预设终点，其他3 项研究均设定了POAF 发生率为一级或二级终点事件。

2.4 POAF 发生率 见图2。

由图2 可见，秋水仙碱组POAF 发生率为19%（112/599），对照组为26%（156/597）；秋水仙碱组的POAF 发生率相比对照组降低约27%（RR=0.73，95%CI：0.60～0.90，P＜0.01，I2=0%）。

2.5 药物不良反应 4 项研究均报道了药物不良反应，其 中COPPS 2011、COPPS-2 2014、END-AF 2016 研究报道了胃肠道不良反应和非胃肠道不良反应，而Zarpelon 2015 研究仅报道了术后感染的发生率。药物不良反应见图3-5。

表2 纳入文献质量评价

图2 两组患者POAF 发生率比较的森林图

图3 两组患者药物不良反应比较的森林图

由图3 可见，秋水仙碱组药物不良反应发生率为21%（126/599），而对照组为8%（49/597）。与对照组比较，秋水仙碱组药物不良反应发生率增加（RR=2.52，95%CI：1.62～3.93，P＜0.01，I2=46%）。

由图4、5 可见，药物不良反应中，主要为胃肠道不良反应。进一步的亚组分析显示，秋水仙碱组的胃肠道不良反应发生率[14%（126/599）] 高于对照组[5%（29/597）]（RR=2.87，95% CI：1.77 ～4.64，P ＜0.01，I2=27%）；而非胃肠道不良反应两组比较[7%（40/599）比3%（20/597）] 差异无统计学意义（RR=1.92，95%CI：0.98～3.75，P＞0.06，I2=29%）。

图4 两组患者胃肠道不良反应比较的森林图

图5 两组患者非胃肠道不良反应比较的森林图

2.6 严重不良结果事件 见图6。

图6 严重不良结果事件

由图6 可见，4 项研究均报道了严重不良结果事件，其中COPPS 2011、COPPS-2 2014、Zarpelon 2015 报道了死亡和脑卒中例数，而END-AF 2016仅报道了死亡病例。总体的严重不良结果事件发生率较低，秋水仙碱组、对照组[3%（19/599）比3%（19/597）] 差异无统计学意义（RR=0.96，95%CI：0.48～1.95，P＞0.05，I2=12%）。

3 讨论

本Meta 分析结果显示，秋水仙碱能够降低POAF 发生，且不会增加死亡和脑卒中的风险，但药物不良反应，主要为胃肠道不良反应有明显增加。此前的Meta 分析，由于限定条件较少，产生的结果模棱两可。Hemkens 等[25]的Meta 分析包含了39 项RCT 4 992 例患者，进行了至少6 个月的随访，结果显示，秋水仙碱没有降低全因死亡率、心血管死亡率、心力衰竭和脑卒中等事件，但也没有增加总体的不良事件，仅仅对减少心肌梗死发生有益（RR=0.28，95%CI：0.07～0.57）。Wang 等[26]的Meta 分析得出结论：秋水仙碱治疗对POAF 没有作用，但是，其选择的一项研究包含了心包积液的患者，并且入选研究启动秋水仙碱治疗的时间点差异明显。由于POAF 通常发生于外科术后第1 周，所以合并这些启动治疗时间差异明显的研究结果可能导致特异性欠佳[27]。同样，如果Meta 分析合并不同的疾病和不同的干预方式，也可能会混淆秋水仙碱的效果，如合并肺静脉隔离术后再发心房颤动和外科术后的POAF[28-29]。

本文采用的限定标准相较于之前的Meta 分析更有特异性。例如评价秋水仙碱在特定几个方面的潜在益处：限定的时间范围、特异的损伤和特定的治疗结果，即应用秋水仙碱是否对成年人心脏外科手术后早期心房颤动的发生有影响，从而降低混淆因素的影响，更有可能确定秋水仙碱预防POAF 的有效性。经过秋水仙碱治疗，POAF 从26%（156/597）降至19%（112/599）。4 项研究降低POAF 的比例从19%到46%，3 项研究（COPPS-2 2014，END-AF 2016、Zarpelon 2015）得出POAF 差异无统计学意义，但合并效应量显示秋水仙碱降低POAF 的差异有统计学意义。

许多的方法已经用于控制心源性POAF，但推荐级别和证据水平各不相同[27，29]。其中，β 受体阻滞剂为首要推荐[30]。在本Meta 分析中，有3 项研究β受体阻滞剂的应用比例超过50%，包括治疗组和对照组[17-19]，因此，观察到的秋水仙碱保护作用也可能有部分β 受体阻滞剂的有益作用。仅2 项研究（COPPS 2011、COPPS-2 2014 研究）报道了应用胺碘酮的数据，但未发现有何影响。

3 项研究提供了胃肠道不良反应的数据，显示秋水仙碱增加了胃肠道不良反应（RR=2.87，95%CI：1.77～4.64）。秋水仙碱会增加胃肠道不良反应对临床实践有重要意义，尤其对于既往有胃肠道疾病史的患者，胃肠道不良反应常常会导致停用秋水仙碱，治疗中断。另外，Zarpelon 2015 研究报道术后感染在秋水仙碱组增加约3 倍[19]。考虑到秋水仙碱对机体免疫反应的影响，以及它的抗炎特性可能影响伤口愈合，可能会增加外科术后感染的发生，但仍需要更多的证据。未发现秋水仙碱会引起严重不良事件（脑卒中和死亡）。总之，秋水仙碱治疗POAF，不会增加严重不良事件，但增加了胃肠道不良反应。

本研究结果显示，偏倚分析不大可能影响本文结论。两项RCT 虽然采用的是开放性研究设计，工作人员和患者知晓治疗分配方法，但心房颤动的判定是客观的，需通过动态心电图或心电图记录。对于不良反应如胃肠道不良反应，患者的主观判断可能会受影响从而产生偏倚。由于仅筛选出4 项研究，这不足以应用漏斗图评估发表偏倚。虽然如此，这些研究的关注点在于秋水仙碱对心房颤动的效应（无论有害或有益），因此阴性结论受到发表偏倚的影响也是有限的。此外，CABG 的比例增加时，秋水仙碱的治疗效果也随之增强。这种秋水仙碱对不同心脏外科手术的效果差异需要更多的研究来证实。

综上所述，本Meta 分析发现秋水仙碱能够降低心脏外科POAF，所以秋水仙碱也可以作为目前术后推荐应用的β 受体阻滞剂的一种补充策略。进一步的研究应针对优化秋水仙碱治疗以最小化胃肠道不良反应及区分特定的人群以得到最大的治疗益处。