中医药干预急性心肌梗死并发心力衰竭患者终点事件发生的队列研究

管慧 戴国华 高武霖 孙聪 侯晓铭 任丽丽 刘璋

摘要 目的：評价中医药干预急性心肌梗死并发心力衰竭患者终点事件发生的真实疗效。方法：采用回顾性队列研究设计。调查患者住院期间的一般资料、中药注射剂使用情况和终点事件发生情况，随访出院后口服中成药、中药汤剂的使用情况和终点事件发生情况。暴露定义为使用中药注射剂≥7 d，或使用口服中成药或中药汤剂≥28 d。使用多元Logistic回归分别分析住院和随访期间终点事件发生的相关因素。结果：共纳入急性心肌梗死并发心力衰竭患者159例，其中院内死亡51例，完成随访92例。住院期间暴露组与非暴露组比较，心源性死亡（28.16%对比39.29%，P<0.05）发生率明显降低。随访期间暴露组与非暴露组比较，心源性死亡（18.75%对比28.57%，P<0.05）、急性心力衰竭（14.06%对比21.43%，P<0.05）和心血管再住院（28.13%对比42.86%，P<0.05）发生率均明显降低。结论：真实世界条件下中医药治疗能够减少急性心肌梗死并发心力衰竭患者住院期间心源性死亡和随访期间心源性死亡、急性心力衰竭和心血管再入院的发生。

关键词 中医药;急性心肌梗死;心力衰竭;终点事件;队列研究;多元Logistic回归;真实世界研究

A Cohort Study on the Effects of Traditional Chinese Medicine on End-point Event in Patients with Acute Myocardial Infarction with Heart Failure

GUAN Hui1，DAI Guohua2，GAO Wulin1，SUN Cong1，HOU Xiaoming1，REN Lili1，LIU Zhang1

（1 The First Clinical Medical College of Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Ji′nan 250014，China; 2 Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Ji′nan 250011，China）

Abstract Objective：To evaluate the effects of traditional Chinese medicine （TCM） on end-point events in patients with acute myocardial infarction complicated with heart failure.Methods：Retrospective cohort study design was adopted.The general information of patients during hospitalization，the use of traditional Chinese medicine （TCM） injections and the occurrence of end-point events were investigated.Exposure was defined as the use of Chinese patent medicine injections for≥7 days，or the use of oral Chinese patent medicines or traditional Chinese medicine decoctions for≥28 days.Multivariate Logistic regression was used to analyze the relevant factors of the end-point events during hospitalization and follow-up.Results：A total of 159 AMI patients combined with HF were enrolled.Among them，51 cases passed away in the hospital，and 92 cases completed follow-up.Compared with the non-exposed group during hospitalization，the incidence of cardiogenic death （28.16% vs.39.29%，P<0.05） was significantly reduced.Comparing the exposure group with the non-exposure group during the follow-up period，cardiogenic death （18.75% vs.28.57%，P<0.05），acute heart failure （14.06% vs.21.43%，P<0.05），and cardiovascular rehospitalization （28.13% vs.42.86） %，P<0.05） the incidence rate was significantly reduced.Conclusion：Under real-world conditions，TCM can reduce the occurrence of cardiac death during hospitalization of patients with acute myocardial infarction complicated by heart failure and during follow-up，acute heart failure and cardiovascular re-admission.

Keywords Traditional Chinese medicine; Acute myocardial infarction; Heart failure; End-point event; Cohort study; Multiple Logistic Regression; Real world research

中圖分类号：R256.22文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.23.024

急性心肌梗死是由于冠状动脉急性、持续性地缺血缺氧导致心肌坏死，是心血管疾病中常见的急危重症。随着介入治疗的不断进步，通过尽早再灌注治疗，保护心脏功能，急性心肌梗死的死亡率大大下降。但急性心肌梗死极易并发心力衰竭，致残、致死、再入院率均较高，极大地威胁着人类的健康，且医疗花费巨大，给家庭、社会带来沉重的负担[1]。血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂、β受体阻滞剂和利尿剂作为指南推荐的心肌梗死后心力衰竭的基础治疗药物，能够在一定程度上改善患者的预后，但是患者的远期预后和生命质量仍有待进一步提高[2]。

传统中医药遵循辨证论治和整体调节的原则，在心肌梗死后并发心力衰竭的治疗及二级预防中积累了丰富的经验，通过临床观察中医药治疗确实能够改善急性心肌梗死并发心力衰竭患者的预后[3-5]。但是鉴于目前心力衰竭的中医临床研究以替代指标为主，中医药治疗尚被认为是“有争议、正在研究或疗效尚不能肯定的治疗”。因此，开展以病死率、不良心血管事件的发生率以及再入院率等为主要结局指标的疗效评价，提供令人更加信服的临床证据，是当前中医药临床研究的重点。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2008年1月1日至2014年12月31日在山东省8家三级甲等中医院（分别为山东中医药大学附属医院、青岛市海慈医疗集团、潍坊市中医院、济南市中医院、济宁市中医院、淄博市中医院、日照市中医院、威海市中医院）入院符合条件的患者159例作为研究对象。其中院内死亡51例，完成随访92例，无法联系或不合作者16例，失访率14.81%。随访时间6个月至6年9个月，平均随访（31.7±16.3）个月。患者一般资料见表1。本研究已经获得山东中医药大学附属医院医学伦理委员会批准（伦理审批号：2013KYLS10-Y）。

1.2 诊断标准 符合《第3版心肌梗死全球统一定义》和《2014年中国心力衰竭诊断和治疗指南》诊断标准的急性心肌梗死并发心力衰竭住院患者[6-7]。

1.3 纳入标准 1）年龄45～75岁;2）NYHA心功能分级Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级;3）临床资料及随访资料完整。

1.4 排除标准 1）陈旧性心肌梗死（不包括既往有心肌梗死病史因再次心肌梗死入院的患者）;2）既往经皮冠脉介入术或冠状动脉搭桥术史;3）患严重的原发性肝、肾或血液疾病;4）患严重的精神疾病、恶性肿瘤或其他不受控制的全身性疾病[8]。

1.5 脱落与剔除标准 随访方式以电话随访为主，门诊随访为辅。由于各种原因，例如更改手机号码、关机、3次及以上不接听电话导致与患者失去联系或者患者拒绝接受随访的视为脱落病例。

1.6 研究方法 1）暴露的定义和划分：患者住院期间以使用中药注射剂为主，暴露组：使用≥7 d，其中低暴露组：使用7～13 d，高暴露组：使用≥14 d，非暴露组：使用<7 d或不使用。随访期间以使用口服中成药或中药汤剂为主，暴露组：使用≥28 d，其中低暴露组：使用≥28 d且<3个月，中暴露组：使用≥3个月且<6个月，高暴露组：使用≥6个月，非暴露组：使用<28 d或不使用[8]。2）样本量估算：根据队列研究样本量计算公式[9]，结合文献调查，冠心病性心力衰竭患者不服用中药终点事件发生率为55%，长期服用中药终点事件发生率降低到30%[10]，估算样本量为80例。设失访率<15%，院内死亡率为35%，共需纳入约145例急性心肌梗死并发心力衰竭患者。3）治疗方法：根据心肌梗死和心力衰竭指南推荐的治疗方案[6-7]，西药治疗包括：ACEI/ARB、抗血栓药、抗心肌缺血药、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂和利尿剂等。中药注射剂包括：生脉注射液、参麦注射液、丹参多酚酸盐、注射用红花黄色素等。口服中成药包括：芪参益气滴丸、芪苈强心胶囊、血府逐瘀胶囊、复方丹参滴丸等，中药汤剂包括：生脉散加减、桃红四物汤、真武汤加减等。

1.7 观察指标 包括住院期间患者一般资料（患者住院号、性别、年龄、心功能分级、合并症、并发症及联系方式等）、中药注射剂使用情况（名称及使用时间）及终点事件发生情况（事件种类、发生次数、发生时间），随访期间口服中成药、中药汤剂的使用情况及终点事件发生情况。

1.8 统计学方法 基于课题组前期建立的中医院心肌梗死患者队列研究数据库，筛选符合标准的急性心肌梗死并发心力衰竭患者，导出数据至Excel，统计使用中药的名称及使用时间，以及不同水平暴露组和非暴露组终点事件的发生情况。采用SPSS 24.0统计分析软件，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。多因素分析采用多元Logistic回归分析。

2 结果

2.1 中医药暴露情况 依据暴露定义，住院期间暴露组103例，其中强暴露组52例，弱暴露组51例，非暴露组56例。随访期间暴露组64例，其中强暴露组21例，中暴露组22例，弱暴露组21例，非暴露组28例。

2.2 终点事件发生情况 住院期间心源性死亡51例，发生率为32.08%;随访期间心源性死亡30例，发生率为21.74%，心血管再入院30例，发生率为32.61%，急性心力衰竭15例，发生率为16.30%。住院、随访期间各组终点事件发生情况见表2、表3。

2.3 多元Logistic回归分析结果 见表4。表5示，住院期间中医药治疗（OR=0.324，95%CI为0.183～0.572）、年龄（OR=1.924，95%CI为1.872～1.978）、心功能分级（OR=1.423，95%CI为1.237～1.757）是心源性死亡的相关因素。见表5。随访期间中醫药治疗（OR=0.620，95%CI为0.386～0.996）是心源性死亡的相关因素，中医药治疗（OR=0.765，95%CI为0.654～0.813）是心血管再入院的相关因素，中医药治疗（OR=0.625，95%CI为0.550～0.909）是急性心力衰竭的相关因素。见表6。

3 讨论

研究结果表明，中医药治疗、年龄和心功能分级是急性心肌梗死并发心力衰竭患者终点事件发生的相关因素。中医药治疗能够明显减少住院期间心源性死亡和随访期间心源性死亡、心血管再入院、急性心力衰竭的发生。在急性心肌梗死、心力衰竭的治疗及二级预防中中医药发挥着重要的作用，其在降低院内终点事件发生率及改善远期预后、提高患者生命质量方面均具有一定的疗效。但是以往关于急性心肌梗死、心力衰竭的疗效评价只限于单药单方，缺乏辨证论治指导下对中医药的系统评价，所以很难客观地体现中医药的真实疗效[11]。中医药治疗心肌梗死合并心力衰竭需要长期随访观察分析其疗效，而队列研究在长期随访观察中存在明显优势。且队列研究在循证医学证据等级中仅次于随机对照试验，能证明治疗与终点事件间的因果关系。队列研究还能遵循中医临床辨证论治个体化诊疗、治疗方案动态变化的特点，将中医药治疗作为一个因素，整体评价真实世界下中医药治疗急性心肌梗死并发心力衰竭患者的真实疗效。本研究采用队列研究设计，在多因素背景下探讨中医药干预与终点事件的相关性，以挖掘中医药治疗急性心肌梗死并发心力衰竭患者疗效的循证医学证据，与费宇彤等学者研究结果一致[12]。

本研究分别观察了住院和随访期间中医药使用情况及终点事件发生情况，是考虑到疾病不同时期病理特征不同。根据本研究的结果，长期服用中药治疗能够明显改善急性心肌梗死并发心力衰竭患者远期预后。由高润霖院士、张伯礼院士、黄峻教授等作为主要研究者完成的芪苈强心胶囊治疗慢性心力衰竭循证医学研究，入选的512例患者均为诊断明确的心力衰竭患者，且接受规范化西药治疗基础上稳定2周，随机分为观察组和对照组，观察组加用芪苈强心胶囊[13]。治疗12周后，结果显示，芪苈强心胶囊观察组对患者氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP）减少、心功能左室射血分数、6 min步行试验以及生命质量等方面的改善均优于对照组。

中医将急性心肌梗死归属为“真心痛”范畴，早期病机主要是血瘀、痰阻、寒凝，治法以活血、祛痰、温通心脉;疼痛缓解后，病机以气虚血瘀为主，治以用益气活血。冠心病心力衰竭归属为“心悸”“喘证”“水肿”范畴，病机为心气虚、心阳虚、血瘀水停，治疗当益气温阳、活血利水[14-15]。本调查所使用中药中，中药注射剂应用前三位的依次为参麦注射液、生脉注射液、疏血通注射液，口服中成药应用前三位的依次为复方丹参滴丸、麝香保心丸、速效救心丸，中药汤剂应用前三位的依次为生脉散、桃红四物汤、瓜蒌薤白半夏汤，所使用药物功效多以益气、温阳、活血为主，符合其心气虚、心阳虚、血瘀水停的病机特点[16]。多项研究表明中医药治疗心肌梗死合并心力衰竭具有改善循环、增强心功能、延缓心肌重塑的作用，不仅能够改善实验室指标、降低患者住院期间死亡率，还能够改善患者的远期预后，提高患者生命质量[17-20]。

队列研究设计的主要缺点是存在偏倚和混杂因素，可能影响研究结果的可靠性。本研究所纳入的8家三级甲等中医院急性心肌梗死并发心力衰竭患者并不能代表全部患者，可能会存在医院就诊偏倚。此外，尽管采取了一定控制潜在混杂因素的措施，我们不能完全排除其他影响预后的不可测因素的干扰，且研究中病历记录的质量及数据的完整性对研究结果也有一定影响。

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（2020-09-09收稿 责任编辑：王明）