中药注射剂治疗非小细胞肺癌临床试验结局指标文献研究*

李凯，张俊华，蔡慧姿，牛柏寒，张明妍

（天津中医药大学循证医学中心，天津 301617）

原发性支气管肺癌，又称肺癌。在全球范围内，肺癌是男性最常见的癌症和癌症死亡的主要原因，是第三大最常见的癌症（乳腺癌和结直肠癌之后）和第二大癌症死亡原因（乳腺癌之后[1-2]）。其中小细胞肺癌（SCLC）约占14%[3]，5年生存率仅为2%～10%[4]，非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌的80%以上，5年生存率小于15%[5]。手术治疗已被认为是早期肺癌治疗和获得长期疗效的可靠手段，但结果并不令人满意。肺癌复发转移率高。放疗和化疗虽然对一些患者有效，但有很强的不良反应，大多数仅有姑息作用[1-2]。

中医药在肺癌治疗中广泛应用，在改善症状，提高机体免疫力，提高生存质量，延长生存期等方面具有优势[6-7]。虽然有许多研究报告中医治疗肺癌的有效性，但由于临床试验方法学质量较低，导致这些研究成果难以被认可[8-9]。选择性报告结局指标导致同类试验难以比较和合并，限制了系统评价的有效性，降低了每个临床研究的价值，产生了研究浪费等问题[10]。因此，选择合理、实用、公认的结局指标对于设计临床试验至关重要。

核心指标集（COS）是一组商定的标准化结局指标集，应至少在同一健康领域[11]的所有试验中测量和报告。研制COS来评估中医干预治疗肺癌的有效性，将最大限度地减少报告结局指标的异质性，从而提高中医临床研究的方法质量。本研究通过对中药注射剂治疗非小细胞肺癌随机对照临床试验（RCT）进行抽样分析，收集相关结局指标并分析存在的问题，为构建核心指标集奠定基础。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准 纳入标准：1）研究类型：RCT。2）研究对象：明确符合非小细胞肺癌诊断的患者，排除纳入其他疾病的研究。3）干预措施：中药注射剂，对照措施不做限制。4）结局指标：提取纳入研究采用的所有结局指标。排除标准：1）合并其他疾病的研究。2）以针灸、推拿、穴位敷贴等为干预措施的研究。3）学位论文。

1.2 文献检索 计算机检索中国知网数据库（CNKI），万方数据（WanFang），维普数据库（VIP），中国生物医学文献服务系统（SinoMed），Embase，Cochrane library，Web of Science和 PubMed 8 个数据库。以2018年发表的文献为样本。检索词包括非小细胞肺癌、肺鳞癌、肿腺癌、肺大细胞癌、肺癌、肺肿瘤、肺岩、肺积等。为了避免漏检，未对中医药干预进行限定。

1.3 文献筛选与资料提取 由两位作者严格按照纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料，并交叉核对。如有分歧，经讨论解决或咨询第三方协商解决，提取信息主要包括：1）纳入研究的基本信息，包括文题、第一作者等。2）研究对象的基线特征，如例数、病程、疾病严重程度、中医证候等。3）干预措施，包括药物名称、疗程、等相关细节。4）结局指标及其测量方法、时间点。

2 结果

2.1 文献筛选流程 初检共获得5 643篇相关文献，根据纳入排除标准，经筛选后最终纳入94个RCT，其中92篇中文文献，2篇英文文献。见图1。

图1 文献筛选流程Fig.1 literature selection process

2.2 纳入研究的基本特征

2.2.1 样本量 94个RCT研究共纳入8 450位患者。样本量大小为40～326例，平均每项研究的样本量为90例。

2.2.2 严重程度 有77个研究说明了肺癌的严重程度，其中16项描述为中晚期或晚期。61个研究使用TNM分期，其中52个研究为Ⅲ～Ⅳ期。

2.2.3 中医证型 5个（5.7%）研究报告了中医证型，分别为：气阴两虚证（2个），气虚证（2个），肺脾气虚证（1个）。

2.2.4 干预措施 干预措施为中药注射剂，共涉及17种。其中康莱特注射液（15个），参麦注射液（7个），参芪扶正注射液（10个），复方苦参注射液（14个），华蟾素注射液（5个），艾迪注射液（12个），康艾注射液（6个），参芎葡萄糖注射液（1个），血塞通注射液（1个），鸦胆子乳油注射液（1个），痰热清注射液（1个），黄芪多糖注射液（1个），消癌平注射液（3个），蟾酥注射液（1个），胃复安注射液（1个），斑蝥酸钠维生素B6注射液（2个），苦参碱注射液（1个），香菇多糖注射液（2个）。

2.2.5 疗程 94项临床试验均对疗程进行了描述。疗程跨度为5 d～18周，具体分布为：5个研究≤2周（%），2周＜16个研究≤4周（%），4周＜39项研究≤6周（%），6周＜9项研究≤8周（%），21项研究＞8周（%），4项研究疗程不详。

3 结局指标

3.1 指标域 在全部对结局指标进行查重、归类、统一规范化处理后，发现在纳入的94项研究中共计使用了310个结局指标（64种），单个研究指标数量最少为1个，最多达9个，平均每个研究结局指标的数量为3.3个。以指标的功能属性为依据，将收集到的结局指标从临床疗效评价、中医指标、症状体征、理化检查、生活质量、远期预后、经济学评估和安全性事件8个域进行归类。见图2。

3.2 指标频次 排前10位的结局指标依次为：临床疗效、不良反应、生活质量、免疫功能、肿瘤标志物水平、卡氏（KPS）评分、毒副作用、T细胞亚群变化、中医证候积分、总生存期。见表1。

3.3 指标组合使用情况 频次排名前5位的指标有41（43.6%）项研究使用两个指标，共9种组合形式；16（17%）项研究使用3个指标，共5种组合形式；5（5.3%）项研究使用4个指标，共3种组合形式。没有同时使用5项指标的研究。见表2。

3.4 测量时点 排除安全性事件指标域中的不良反应，频次排列前3位的指标的测量时间点如下。1）临床疗效评价：60项研究测量时间点有13个，其中22项（36.7%）研究测量时点选择治疗6周后，4项研究未描述测量时点。2）生活质量评价：33项研究有11个测量时点，13项（39.3%）研究选择治疗6周后测量，4项研究未描述测量时点。3）免疫功能：23项研究测量时点有6个，10项（43.4%）研选择治疗6周后测量，1项研究未描述测量时点。见图3。

表1 指标频次Tab.1 Outcome frequency

3.5 测量工具 排名前5位的指标测量工具，同一指标测量标准至多为14种，至少为4种，有3项指标共计32个研究未描述测量工具，其中34个不良反应指标中有26项未描述测量标准。见表3。

4 讨论

在对结局指标分类整理过程中，发现原始研究中采用的指标存在差异性大、不规范等问题，特别是指标不规范问题尤为突出。本项研究中，发现中药注射剂治疗非小细胞肺癌RCT采用的结局指标存在问题。具体为：1）结局指标临床相关性欠缺。指标多以临床疗效，理化检查，安全性事件等指标为主，经济学评估，症状体征，远期终点事件等指标很少使用。2）缺少中医药相关指标的应用。87项研究仅有9项研究描述了中医证候，中医药相关的指标使用仅为10.3%。3）指标组合随意。在不同试验中，两个或多个指标同时使用的情况各有不同，随意性较大。4）相同指标测量时点多样，时间跨度较大。同一指标测时点多达15个。5）相同指标测量工具不一致。同一指标测量方法多达26种，依据的标准来源各有不同，甚至有些为自拟标准。

表2 指标组合使用情况Tab.2 Combination of outcomes

本研究存在一定的局限性，如纳入的研究为已发表的RCT，且只纳入2018年整年发表的文献。另外，在研究过程中发现，纳入的RCT质量参差不齐，但本研究无研究质量的权重。

图3 测量时点Fig.3 Measuring point

表3 测量工具Tab.3 Measurement tools

基于当前研究结果来看，发现中药注射剂治疗非小细胞肺癌的临床试验结局指标存在不规范、不实用、不公认等系列问题，因此构建COS，规范同类临床研究中指标的选择与测量，可减少同类临床研究结局指标不合理的问题，也有利于证据的综合分析。