影像组学在磨玻璃结节型肺腺癌的应用研究进展

张耀允，余建群

1. 四川大学华西医院 放射科，四川 成都 610041；2. 成都天府新区人民医院 放射科，四川 成都 610213

引言

肺癌作为全世界发病率及病死率最高的恶性肿瘤，尽管在过去的几十年里，生物医学技术有显著的发展，但是肺癌的5年生存率仍然仅为10%～15%[1]，且对于首诊患者而言，可行外科手术治疗的患者5年生存率约为50%，而无法手术治疗患者的5年生存率仅约为5%[2]，因此早发现、早诊断、早治疗对于提高肺癌患者生存率极为重要。目前随着低剂量多层螺旋计算机断层扫描（Computed Tomography，CT）的广泛应用及人们体检意识的逐渐增强，越来越多的磨玻璃结节（Ground-Glass Nodule，GGN）被发现，早期肺腺癌在CT中大部分表现为GGN，因此精确诊断GGN型肺癌对患者后期治疗具有重大价值。随着影像设备和影像采集技术的飞速发展，相较于传统CT影像更有优势的影像组学应运而生，将传统的影像图像转换为可挖掘、可分析的数据信息，从而提取到人类肉眼很难观察及分辨的特征数据，并进行定量及综合分析以支持临床决策。

1 影像组学概述

1.1 基本概念

影像组学又称放射组学，由荷兰学者Kumar[3]首次提出，指从CT、正电子发射断层摄影（Position Emission Tomography，PET）或磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）所获得的影像图像的感兴趣区中提取、筛选及定量分析数百个定量影像特征，揭示肿瘤生物学特征和异质性与图像数据的关系，可用于建立描述性和预测性的模型帮助医师做出最准确的诊断，同时也为患者的个体化治疗提供更多参考依据[4]。2014年，影像组学这一概念开始应用于临床，Aerts等[5]提出肿瘤无创异质性检测的理念，即通过影像组学的数据打破肿瘤对细胞学活检诊断的限制，同时还可用影像组学特征来预测患者的预后，为肿瘤无创诊断开辟了新视角。

1.2 方法及步骤

影像组学的工作流程通常分为四个阶段[3]：首选对研究对象进行数据采集，然后进行图像的分割，接着提取图像的特征并进行鉴定，最后建立数学模型并分析评估预测价值。

（1）数据采集：包括患者的临床信息、基因及病理学信息、CT、MRI或PET等影像图像数据。临床上由于扫描仪供货商的不同，部分成像参数可能不同，因此优质的数据库更有利于医学影像的大数据分析，为临床诊治带来更精确的预估及治疗。

（2）图像分割：指选取病灶横断轴位图像逐层勾画病灶的感兴趣区（Region of Interest，ROI），最终生成三维容积感兴趣区（Volume of Interest，VOI），并进行自动化分析。其中针对ROI的勾画方法分为纯手工、半自动及全自动三类，这是极其关键也最为困难的一步，特别是对于边界不清的恶性肿瘤而言，精确测量面临极大的挑战。

（3）特征提取及鉴定：图像特征包括形态学特征及非视觉特征。对于肺恶性肿瘤，形态学特征包括病灶的部位、大小、形态、边缘、空洞、成分等，非视觉特征即基于影像组学的定量特征，包括强度、结构、纹理等[6]。既往研究表明影像组学特征的可变性较大[7]，而Larue等[8]提出的四维CT扫描筛选出特征的鲁棒性更改，可作为消除不稳定影像组学特征的替代方法。

（4）模型构建和统计学分析：从自动提取的组学特征中选择出与假定结果最相关的特征构建影像组学的模型，此过程称为降维。常用的方法有单变量模型和多变量模型。影像组学数据包含用于实验测试的训练集和用于验证模型的验证集[9]。常用的影像组学模型包括Logistic回归模型、随机森林、支持向量机和聚类分析等，其中简单且可操作性强的Logistic回归模型广泛应用于临床的各研究中。目前影像组学模型常用于肿瘤的定性诊断、分级分期、基因表型的预测、治疗方法的选择及疗效预后评估等[3,10]。

2 GGN型肺腺癌概述

2.1 GGN定义及分类

GGN的概念是1996年由Fleischner协会首次提出并定义的 ,即在CT图像上表现为边界清楚或模糊的云雾状结节样密度增高影，但病灶内保留支气管和血管边缘，纵隔窗上GGN通常不被显示，或仅显示病灶的实性成分[11]。目前根据磨玻璃密度以及病灶内是否含有实性成分，将GGN分为纯磨玻璃结节（pure Ground-Glass Nodule，pGGN）和混合型磨玻璃结节（mixed Ground-Glass Nodule，mGGN）。CT检查中GGN极为常见，多种疾病均可引起，包括良性病变（感染性改变、肺水肿、肺出血、肺间质性疾病等）及肺腺癌[12]。GGN的生长速度较实性结节缓慢，但其发展为恶性肿瘤的概率有29%～34%[13]，因此仍需警惕GGN恶变可能。

2.2 GGN型肺腺癌的病理分类

恶性GGN的病理类型均为肺腺癌[14]，2011年国际肺癌研究协会/欧洲呼吸学会/美国胸科学会（IASLC/ERS/ATS）将肺腺癌分为四类，包括肺泡上皮不典型腺瘤样增生（Atypical Adenomatous Hyperplasia，AAH）、原位癌（Adenocarcinoma inSitu，AIS）、微浸润腺癌（Minimally Invasive Adenocarcinoma，MIA）和浸润性腺癌（Invasive Adenocarcinoma，IAC）[15]。2015年国际癌症研究机构出版的WHO分类新标准中将AAH和AIS列为非侵袭性病变，MIA和IAC列为侵袭性病变[16]。

GGN病灶的病理提取极其困难，通过组织活检及细胞学检查很难获得病灶组织，只有对瘤体进行整体的评估才能排除MIA侵袭性的可能，Shimizu等[17]研究结果表明，对于<1 cm的GGN型肺癌，穿刺活检的诊断率仅有48.5%。影像组学的兴起提高了对GGN型肺腺癌诊断正确率，同时降低了有创检查的应用率[4]。

2.3 GGN的随访

对高危人群进行CT筛查是GGN型肺腺癌早期发现及治疗的基础，但是过多的CT检查既增加了受检者所受的辐射量，又对其心理及经济带来了负担。Rampinelli等[18]分析了10年内进行肺癌筛查的5203例患者，研究结果显示女性更易受射线的影响而患肿瘤，筛查发现肿瘤和由于筛查所受辐射导致的肿瘤比例为108：1，因此对GGN患者合理安排CT随访同样重要。

目前有很多针对GGN处理的指南：2015年英国胸科学会（British Thoracic Society，BTS）出版的肺结节的研究指南[19]，2017年美国Fleischner学会（Fleischner Society，FS）的肺部结节指南[20]以及2018美国国家综合癌症网（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）肺癌指南[21]。我国目前大多参考2017年FS的指南（表1），但该指南不适用于已患原发肿瘤的患者及具有免疫抑制的患者，这类患者需要考虑相关的危险因素进行个体化建议。

表1 美国Fleischner学会肺磨玻璃结节管理指南[20]

对于<6 mm的疑似恶性的GGN，可在第2年和第4年复查CT，如果有实性成分增加或结节大小生长可考虑手术。实性成分≥6 mm且持久存在的mGGN应被高度怀疑为恶性。通常认为<6 mm的多发pGGN为良性结节，但仍建议第2年和第4年时对高风险患者进行CT的复查[22]。

3 影像组学在GGN型肺腺癌的应用

3.1 GGN良恶性的鉴别

影像医师对GGN的分析基于病灶的大小、密度、实性成分以及形态学变化的特征指标，对于较小或缺乏典型征象的GGN传统影像不足以鉴别其性质，而影像特征数据则可提供更多的信息。例如，通过分析结节球形的对称性从而推测病灶内部是否均匀增长，而质量、体积、密度等都反映出结节的生长，体现肿瘤的活跃性及侵袭性[23]，而表面积/体积比值说明结节形态的光滑程度，比值越大，说明形态越趋于不规则，出现分叶或毛刺的可能性越大，恶性的可能性也越大[24]。

Chen等[25]在提取的750个影像组学特征中发现有76个特征在良恶性病变中具有显著差异，从其中挑选了4个相关性最好的特征建立影像组学模型预测结节的良恶性，研究结果显示准确度达84%，敏感度为92.85%，特异度达72.73%。Tu等[26]从提取的374个影像组学特征中发现238个特征与鉴别良恶性相关，最高准确度可达79%，Logistic回归分析模型的受试者曲线下面积为0.8。

在GGN随访中，最关键的在于如何定义结节的大小及生长情况，传统影像诊断主要依赖于径线测量来评估，GGN最大直径增长超过2 mm则考虑肺癌可能[27]，NCCN认为对于15 mm及以下的GGN，其平均直径（结节长轴及短轴的平均值）增长大于2 mm则考虑为增大，对于大于15 mm的GGN，平均直径增长超过最初的15%则考虑为增大[28]。但是现实测量中，结节常因形态不规则、不同的测量者等因素，而导致测量值差异较大。影像组学通过逐层累及轴位ROI区域内体素的个数进行三维的测量，得到更符合结节实际体积的数据，且由不同观察者所致的偏倚性更小[29]。Digumarthy等[30]对108枚初筛不具有明显恶性征象的GGN初次CT图像及最近一次的随访CT图像共提取92个影像组学特征，并用Logistic回归模型分析得出与初次CT组学特征相比，有63个组学特征在恶性结节随访CT中发生显著变化，而良性结节随访CT组学特征无明显变化，这一研究结果有助于缩短初诊GGN患者的随访周期及频率，从而更早地进行干预。

3.2 GGN型肺腺癌的病理分型的预测

组织病理分型对GGN型肺腺癌后续治疗至关重要。此前多个研究显示，GGN型肺腺癌中GGN实性成分的含量与肿瘤的浸润性具有明显相关性，而影像组学在GGN实性成分的计算方面相较于传统CT分析也具有很大的优势，通过直方图参数分析ROI内像素的灰度、不同灰度像素出现的频率，发现病灶熵值越大、衰减值越高，存在浸润性的可能性就越大[29]，且直方图对于GGN进展性的变化也有一定的预测性[31]。

崔效楠等[32]通过建立Logistic回归分析模型鉴别156例pGGN型肺癌侵袭性，研究结果显示有8个具有诊断意义的影像组学特征，包括周长、面积、椭圆短轴及长轴、众数、最大灰度值、直方图峰度和灰度共生矩阵熵值。王亚丽等[33]探讨了10 mm以下pGGN型肺癌影像组学特征与病理侵袭性之间的关系，在提取的93个影像组学特征中选择了48个用支持向量机、朴素内叶斯及Logistic回归模型进行分析，得出受试者曲线下面积分别为0.822、0.848和0.874。范丽等[15]分析了影像组学在GGN型肺腺癌的病理亚型中的预测效能，在提取的485个影像组学特征中发现有273个具有统计学意义，筛选后应用28个鲁棒特征及平均CT值建立影像组学标签，运用多参数回归模型进行分析得出结合临床特征及CT形态学特征的影像组学标签所构成的个体化预测模型具有更优的诊断效果。Fan等[34]利用影像组学对表现为磨玻璃密度的肺结节进行病理亚型预测，运用多变量Logistic回归构建的模型在训练组及3个验证组中的准确率均不低于84.0%，最高达90.8%。

3.3 预测GGN型肺腺癌基因表型

目前，靶向治疗已成为晚期肺腺癌患者的一线治疗手段，治疗前患者必须完成基因检查，常见的相关基因包括表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（Anaplastic Lymphoma Kinase，ALK）、c-ros原癌基因 1-受体酪氨酸激酶（ROS protooncogene 1, receptor tyrosinekinase，ROS1）等。临床上多以侵入性方法获取肿瘤基因突变的相关信息，而作为无创检测方法的影像组学，可对肿瘤整体定量分析、获取肿瘤之间不同的表型差异。Yoon等[35]通过对539例肺腺癌患者研究发现，在ALK基因阳性组与ROS1/RET融合基因阳性组间，CT和PET中的影像组学特征有显著差异，灵敏度为0.73，特异度为0.70。此外EGFR基因也常作为研究对象，但研究结果不尽相同[36-37]，可以推测的是GGN与EGFR突变是相关的，但突变的类型可能由于人种、分组方法及GGN比例测量的不同而不同。但在非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer，NSCLC）中影像组学预测EGFR的突变潜能均较高[38]。

3.4 GGN型肺腺癌的辅助治疗及疗效评估

影像组学还可监测GGN型肺腺癌的自然发展，通过灰度共生矩阵和灰度区域大小矩阵等方法获取的，与肺腺癌内部侵袭性相关的影像组学特征，在判断肿瘤的分期、治疗反应及预后方面也有极高的价值，对个体化治疗方案的制订和调整具有显著意义[39]。Zhong等[40]研究结果显示基于治疗前影像组学特征模型对于肺腺癌隐匿性淋巴结转移的预测效能优于临床病理信息模型。

目前无法进行手术的肺癌患者多选用立体定向放疗的治疗方法。目前已有很多研究通过影像组学特征来预测放射治疗后反应。其中Cunliffe等[41]研究结果显示，可以通过影像组学进行定量及个体化测量，从而评估放疗后的肺癌患者发生放射性肺炎的可能性，且部分影像学特征与远处转移预后及药物耐药性有明显相关性。对于放疗后发生局部复发的患者，影像科医师很难鉴别放疗后肺损伤与局部复发病灶，Mattonen等[42]构建的影像组学模型分析NSCLC患者放疗后6个月内复发可能性，得出受试者曲线下面积为0.85。

4 挑战和展望

影像组学作为一个新兴交叉学科的内容，在GGN型肺腺癌的诊断中突破了传统影像依赖诊断医师的主观性及局限性，对于GGN型肺腺癌的正确诊断率的提升，病灶的浸润性、病理分型及基因表型的预测及疗效评估均有重大价值。但处于起步阶段的影像组学研究或应用仍然存在许多需要完善的地方，例如在图像分割过程中使用的自动及半自动的方法并没有明确标准化，直接影响决定图像需要分析的像素，因此可能存在偏倚，对研究结果造成一定的影响，且GGN的3D手动分割耗时长，因此研发一个可靠且可重复的全自动的分割方法尤为重要。在模型构建方面，同样也缺乏具有高重复性及精确性预测模型，还需要大量的数据研究来进行验证。

随着医学及计算机技术的飞速发展，相信将会有更多整合人工智能、蛋白组学和基因组学等多学科手段的前瞻性研究，通过多中心及大数据共享方式提供更为全面的GGN型肺腺癌的影像特征及临床诊疗相关预测信息，更加精确地指导GGN型肺腺癌的诊断及治疗。