药物选择剂量分割顺序对放疗联合免疫治疗晚期非小细胞肺癌疗效的影响*

刘仪 综述 朱宇熹③ 审校

肺癌是恶性程度最高的肿瘤之一，全球每年约有160 万人死于肺癌［1］。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）约占肺癌总数的85%，53%的患者在确诊时即为晚期，其5年生存率只有5%［2］。晚期NSCLC 的治疗主要为姑息性治疗，在原发灶和转移灶可选用放射治疗控制局部病灶。近年来，免疫治疗在晚期肿瘤中效果显著。临床研究表明，放疗联合免疫治疗比单一治疗具有更好的疗效，且并不增加3级以上不良反应率，可能成为晚期NSCLC的治疗手段之一。一项荟萃分析报道了1 736 例接受立体定向放疗（stereotactic body radiation therapy，SBRT）和ICIs联合治疗的转移性肺癌患者，平均局部控制率和远隔效应率分别为71%和41%，无进展生存期（progression-free survival，PFS）和 总 生存 期（overall survival，OS）分别为4.6 个月和12.4 个月，不良反应率与单独使用ICIs治疗一致［3］。但是，在联合治疗中，ICIs、放疗剂量及分割方式的选择，以及两者联合的顺序仍然存在争议，需要进一步研究。

1 放疗联合免疫治疗在晚期NSCLC中的协同作用机制

放疗治疗肿瘤的主要原理包括损伤肿瘤细胞DNA、影响肿瘤微环境、形成远隔效应。免疫治疗主要通过ICIs程序性死亡受体1（programmed death 1，PD-1）、程序性死亡配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T-lymphocyteassociated antigen 4，CTLA-4）对机体免疫进行调控实现肿瘤治疗目的。放疗和免疫治疗单一疗法对晚期肿瘤的治疗可能出现耐药或肿瘤复发，两者联合使用或许会增强疗效。多项研究发现，在分割放疗后，CD8+T细胞产生的γ-干扰素（γ-interferon，IFN-γ）可通过PI3K/AKT和STAT3等信号通路使肿瘤细胞中PD-L1表达上调［4-5］。PD-L1 通过促进上皮间质转化（epithelialmesenchymal transition，EMT）和刺激细胞迁移，诱导放疗抵抗的发生［4］。因此，抑制PD-L1能提高肿瘤放疗抵抗性，放疗同样也可以增加肿瘤对PD-1/PD-L1抑制剂的敏感性。

基于T细胞浸润丰富与否，肿瘤可分为“热”肿瘤和“冷”肿瘤，放疗能促使“冷”肿瘤转换为“热”肿瘤，从而使对免疫治疗耐药的肿瘤变为敏感肿瘤。局部放疗可形成“原位疫苗”效应，释放新抗原进入机体免疫系统，提呈到树突状细胞（dendritic cell，DC），激活肿瘤特异性CD8+T细胞，这些效应T细胞迁移至肿瘤，杀死肿瘤细胞并分泌细胞因子，进一步激活DC并促进肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macro⁃phage，TAM）分化为抗肿瘤的M1表型，从而使“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤［6-7］。

多项个案报导了放疗导致的远隔效应，即未经照射的远处转移灶消退，但临床上单纯放疗诱导的远隔效应比较罕见。研究发现放疗联合免疫治疗会增强远隔效应的发生［8］。并且，Brooks 等［9］提出对于多发转移瘤患者，不应依靠单病灶放疗形成远隔效应，而应进行多部位照射，以最大化提高放疗联合ICIs的疗效。

2 联合治疗中ICIs的选择

纳武利尤单抗（nivolumab）是我国首个上市的PD-1抑制剂。在纳武利尤单抗治疗期间行SBRT对比单用纳武利尤单抗治疗晚期NSCLC的一项回顾性研究中，18个月OS率提高了29%［10］。在一项包含35例患者的回顾性研究中，放疗后接受纳武利尤单抗治疗与单用纳武利尤单抗相比，1年OS率分别为57.8%和27.4%（P=0.043），1年PFS分别是57.8%和20.6%（P=0.040）［11］。一项对比纳武利尤单抗联合5×4 Gy大分割姑息放疗与纳武利尤单抗单药治疗晚期NSCLC疗效的Ⅱ期临床研究（FORCE研究）正在进行中［12］。

帕博利珠单抗（pembrolizumab）同为PD-1抑制剂。在Ⅰ期临床研究KEYNOTE-001的二次分析中，既往接受过放疗的晚期NSCLC患者与未接受过放疗的患者相比，帕博利珠单抗联合放疗治疗患者的PFS（4.4个月vs.2.1个月）和OS（10.7个月vs.5.3个月）显著延长，且既往接受过预防性脑部放射治疗的患者（61%）接受帕博利珠单抗治疗显著改善OS，不良反应并未增加［13］。在PEMBRO-RT研究中，SBRT（3×8 Gy）完成后7天内开始给予帕博利珠单抗比帕博利珠单抗单药治疗显著延长晚期NSCLC患者中位PFS（6.6个月vs.1.9个月，HR=0.71，95%CI：0.42～1.18，P=0.19）及中位OS（15.9个月vs.7.6个月，HR=0.66，95%CI：0.37～1.18，P=0.16），且联合治疗的客观缓解率（overall response rate，ORR）是单用帕博利珠单抗的2倍［14］。

度伐利尤单抗（durvalumab）是PD-L1 抑制剂，tremelimumab是一种CTLA-4抗体。Antonia等［15］开展的tremelimumab 联合度伐利尤单抗双免疫治疗晚期NSCLC的多中心开放Ⅰb期研究发现，该方法具有可耐受的不良反应及疗效。目前已有NCT03955198、NCT03275597等多项探讨度伐利尤单抗同步或序贯SBRT或SBRT后行度伐利尤单抗+tremelimumab双免疫治疗晚期NSCLC疗效及安全性的研究正在进行中。

伊匹木单抗（ipilimumab）是一种CTLA-4单克隆抗体。尽管Ⅲ期临床研究显示一线化疗联合伊匹木单抗不能延长晚期NSCLC 患者的生存期［16］，但伊匹木单抗联合放疗似乎显示出良好的疗效，放疗会增加肺癌对CTLA-4抑制剂的反应，伊匹木单抗同步放疗可能诱导转移性NSCLC 产生远隔效应［17-18］。伊匹木单抗联合放疗治疗晚期NSCLC 的Ⅱ期临床研究（NCT02221739）结果显示，联合治疗的ORR 为33.3%，完全缓解（complete response，CR）率为9.5%，部分缓解（partial response，PR）率为23.8%，且并未引起严重的不良反应［19］。期待更多的临床研究探讨其联合放疗的治疗效果。

Chen等［20］对伊匹木单抗或帕博利珠单抗联合SBRT的两项研究分析显示，PD-1联合放疗的PFS优于CTLA-4联合放疗，1年PFS率分别为31%与80%（P=0.02）。在联合治疗中，PD-1抑制剂比CTLA-4抑制剂中展现出更好的疗效，未来更多的研究可能倾向于探讨PD-1抑制剂联合放疗对晚期NSCLC疗效的影响。

3 放射治疗剂量与分割的选择

放疗在晚期NSCLC 被推荐用于局部姑息性治疗，主要运用SBRT，通过三维适形放疗（three-dimen⁃sional conformal radiotherapy，3D-CRT）、调强放射治疗（intensity modulated radiotherapy，IMRT）、容积旋转调强放射治疗（volumetric modulated arc therapy，VMAT）等实现。Welsh 等［21］进行的一项Ⅰ/Ⅱ期随机临床试验比较了帕博利珠单抗单用与联合传统分割放疗（45 Gy/15 F）或SBRT（50 Gy/4 F）治疗晚期NSCLC的疗效，帕博利珠单抗+SBRT组中位PFS明显优于帕博利珠单抗+传统分割放疗组，分别为9.1 个月和5.1 个月（P=0.52），且远隔效应率分别为38%和10%（P=0.11）。此外，Welsh 等［22］对PEMBRO-RT 和MDACC 研究的分析发现，帕博利珠单抗联合消融放疗（24 Gy/3 F 及50 Gy/4 F）比非消融放疗（45 Gy/15 F）及单用帕博利珠单抗有更好的ORR，分别为48%、54%、18%和20%（P＜0.05）。在放疗的选择上，目前的研究倾向于SBRT联合免疫治疗，其与常规分割放疗相比更能增强抗肿瘤效应，但具体剂量的实施需要根据放疗部位具体指定，有待更多的临床试验进一步研究。

4 联合治疗的顺序

放疗和免疫治疗顺序一直存在争议，目前的研究倾向于放疗后尽早接受免疫治疗。在PEMBRORT 研究中，在SBRT（3×8 Gy）后1 周给予帕博利珠单抗，与单用帕博利珠单抗相比，PFS 及OS 显著延长，ORR 增加了1 倍（P＜0.10）［14］。但是，Schapira 等［23］针对脑转移晚期NSCLC 的回顾性研究发现，脑部立体定向放射外科（stereotactic radiosurgery，SRS）同步PD-1 抑制剂比序贯治疗有更好的OS 及局部控制率。Lesueur 等［24］回顾性研究发现，在纳武利尤单抗治疗前6个月、治疗中或治疗后3个月给予放疗均未引起严重不良反应风险增加，联合使用的顺序并不会影响不良反应的发生率。目前放疗与免疫治疗的最佳联合仍然有待深入研究来指导临床诊疗。目前已结束的临床研究及正在进行的临床研究分别见表1及表2。

表1 晚期NSCLC放疗联合免疫治疗的研究

表2 晚期NSCLC放疗联合免疫治疗正在进行的临床研究

5 寡转移灶的治疗选择

NSCLC寡转移最常发生于肺、脑及肾上腺，约1/4的患者在清除所有转移灶后获得较好预后，针对寡转移灶通常采用局部SBRT。一项Ⅱ期单臂临床试验结果显示，对于晚期NSCLC 寡转移患者，局部治疗（包括放疗）后4～12 周接受帕博利珠单抗免疫治疗可以改善患者的PFS，且不会降低患者生存质量［25］。

10%～20%的NSCLC 患者在初诊时即发生了脑转移，约40%的患者在病程中会发生脑转移［26］。脑转移由于其部位特殊性，往往预示着较差的预后。以往认为脑部由于血脑屏障以及缺乏淋巴引流限制了免疫和炎症细胞进入中枢神经系统（central nervous system，CNS），而对某些治疗不敏感［27］。近年来，研究发现硬脑膜中存在淋巴管，将脑脊液引流到颅外深部淋巴结，并且循环中激活的CD4+T细胞能通过血脑屏障，因此免疫治疗能通过血脑屏障而对脑部肿瘤发挥作用［28-29］。目前已有多项研究发现SBRT 联合ICIs治疗脑转移能够使CNS转移得到控制，而不增加不良事件的发生率［23，30-33］。

6 联合治疗的不良反应

放疗联合免疫治疗引起的不良反应主要包括肺毒性、心脏毒性和脑毒性。在一项帕博利珠单抗联合超分割放疗治疗包含NSCLC在内的转移性实体肿瘤的Ⅰ期研究中，83%患者存在不良反应（均为1 级或2 级）［34］。在联合治疗中，发生最严重的不良反应为肺毒性，其可能与肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）和转化生长因子-β1（transforming growth factor beta 1，TGF-β1）的上调有关［35］。荟萃分析显示，接受PD-1抑制剂单药治疗引起免疫相关不良反应（immune-related adverse events，irAEs）和肺炎的比例高于PD-L1 抑制剂，但PD-1 和PD-L1 引起的irAEs并无明显差异［36-37］。但在接受纳武利尤单抗治疗的NSCLC患者中，发生过irAEs比未发生患者有更好的PFS和OS［38-40］。同样在联合治疗中，有研究观察到发生irAEs 比未发生的患者有更好的预后［24］。总体来说，放疗联合免疫治疗是安全有效的，在联合治疗中需综合分析疗效和不良反应来选择ICIs。

7 小结

放疗联合免疫治疗显著改善晚期NSCLC患者PFS和OS，寡转移比多处转移患者有更好预后，联合治疗未发生严重不良反应。目前的研究主要集中于SBRT后序贯PD-1抑制剂，但最佳联合方式、ICIs的选择、放疗模式、分割剂量仍有待进一步探究。此外，目前还有多项临床研究正在进行中，大量的研究基于国外上市的ICIs，国内自主研发的ICIs 如特瑞普利单抗（NCT04238169）、信迪利单抗（NCT03812549）、卡瑞利珠单抗等治疗已初现效果，在联合放疗治疗晚期NSCLC的疗效还有待进一步研究结果，如果有效会使更多患者受益。