探讨“阳微阴弦”病机在心肌缺血再灌注损伤治疗中的应用

何星灵，林晓涵，黄迎春，连 珍，翁锦龙

(福建中医药大学附属人民医院，福建 福州 350004)

随着缺血性心脏病发病率的逐年上升及胸痛中心的广泛建设，作为目前临床上最有效挽救心肌的方式，经冠脉介入治疗(PCI)开通大血管为更多急性冠脉病变患者在治疗窗内争取了有效的血运重建再灌注。但临床上发现部分患者在病变血管开通或狭窄解除后，缺血症状依然存在，甚至发生恶性心律失常和/或梗死进一步加重等不良后果，被称作心肌缺血再灌注损伤(MIRI)[1]。有研究指出：再灌注诱发的心肌损害可占最终梗死面积的50%[2]，使其远期疗效受限，成为目前常见且亟待解决的临床问题。因其发病机制暂未明确，现代医学治疗具有一定的局限性。但众多研究表明传统医学对心梗PCI术后心肌再灌注功能的恢复具有显著疗效[3]。故本文旨在以《金匮要略》“阳微阴弦”为理论基础，透过经方探索中医药对MIRI的认识，以期为心肌缺血再灌注治疗拓展新的思路。

1 对“阳微阴弦”的理解

根据MIRI的临床表现，传统中医多将其纳入“胸痹”等病范畴。胸痹一名首见于《内经》，发展于《金匮要略》，“脉当取太过不及，阳微阴弦”，就脉学本义而言，除脉位的不同，亦指脉势的强弱，“阳微”即为“不及”，“阴弦”则是“太过”，一虚一实，仲景以其独有的“以脉释机”高度概括其病机，正如《医宗金鉴》所云:“凡阴实之邪，皆得以上乘阳虚之胸，所以病胸痹心痛也。”二者虚实转化为后世确立“扶正祛邪”法提供了理论基础，现将其扩大到MIRI同样适用。

1.1阳微 “阳微”即“本虚”，《诸病源候论》有云“胸痹之证，因虚而发”，部分患者于再灌注治疗后胸闷、气短、自汗、神疲乏力等“本虚”症状持续存在，甚或加重。缘其粥样硬化斑块形成绝非一蹴而就，刘志明教授认为，冠心病之发病以宗气不足为因，心阳亏虚为本，尤以肾元匮乏为要[4]；胸痹之人均为经年之疾，本已脏腑气血不充，斡旋无力，脉络失养，“不荣则痛”；加之PCI术前负荷剂量的阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板药物，有伤脾损胃之弊，使气血生化乏源；术中经导丝球囊扩张、支架置入等有创性操作类似于《三因极一病证方论》中陈无择所述“金刃所伤”，有伤正之弊，进而折损心阳，虚者损之，责其极虚也，故阳微可知，其存在于本病发生、发展及转归的各个阶段。

1.2阴弦 “阴弦”即“标实”，《局方发挥》言：“自气成积，自积成痰，痰挟瘀血，遂成窠囊。”部分患者再灌注治疗后心肌血供恢复，但心肌组织损伤标志物不降反升，胸痛、恶心、呕吐等“标实”症状反复，加速心力衰竭发生，远期预后不良。基于一项名为CANTOS试验的多中心随机双盲研究成果发表，炎症介导内皮损伤致动脉粥样硬化学说成为当下研究热点，PCI术操作本身难免会引起血管内皮的结构性损伤[5]；研究表明，PCI术后超敏C反应蛋白(hs-CRP)、白细胞介素-6(IL-6)及丙二醛(MDA)等多种炎症介质含量均显著升高(P均<0.05)，提示再灌注治疗中有创操作可诱导冠脉内皮炎性表达[6]；机体可通过识别MIRI释放的内源性损伤分子激活相关炎症信号通路，如TLR4/NF-κB、JAK/SAT通路等，促进炎性因子生成和释放，诱导炎症反应[7]；中医将其归属于“痰浊”范畴。此外，PCI造成的微血管功能障碍亦不容忽视，研究发现PCI再灌注治疗可引起冠脉大血管微小斑块碎屑脱落，堵塞远端微血管；心血著而不去，停而成瘀，最终导致微循环功能障碍，又可介导内皮结构性损伤[8]。痰浊内生，脉络瘀滞，“不通则痛”，痰浊、瘀血痹阻胸阳，故阴弦可知，二者多相兼存在，与MIRI的病机演变密切相关。

2 结合“阳微阴弦”探讨MIRI的病因病机

从祖国医学角度观之，再灌注治疗可复通血管，功在活血化瘀通络，当属“祛邪”治标之法，经再灌注治疗后胸闷痛等“标实”症状可暂时缓解，但“本虚”症状如短气、乏力、眩晕等却大多持续存在。OAT试验和COURAGE试验曾指出：冠脉再灌注治疗后动脉粥样硬化仍在进展，且远期心血管事件发生率并没有降低[9-10]，在当时引起不小反响。仲景言胸痹“所以然者，责其极虚也”，意指胸痹之为病，当本于阳气亏虚，所谓上焦阳“不及”，又以心脉痹阻为标，续前言“所以胸痹、心痛者，以其阴弦故也”，正是下焦阴“太过”。心主血脉，周身血运皆有赖于心阳的温煦推动作用，冠脉再灌注期间血流恢复，“标实”得解，“本虚”未顾，术后往往伴有不足表现，此即“阳微”。观仲景之遣方用药亦重在复阳，可见“阳微”贯穿胸痹病始终；至虚之处即为容邪之所，心阳不振则气血津液运行不畅，湿聚成痰、血停为瘀，“阴弦”即是邪客之象，进一步加重了MIRI。总而言之，MIRI病性总属本虚标实，而以本虚为主。自心肌缺血再灌注后用药规律中也可略窥一二，多以“黄芪、丹参、川芎、当归、三七”等扶正化瘀之药为主[11]。可见，MIRI为病本于“阳微”，发于“阴弦”，二者互为因果。

3 基于“阳微阴弦”理论辨治MIRI

阴阳存在于世间万物，互根互用且对立统一，阴阳之道贯穿疾病的发生发展过程，所谓“阴平阳秘，精神乃治”，可见治疗疾病之根本就是调和阴阳的过程，故以“阳微阴弦”为理论基础辨治MIRI有重要临床意义。

3.1以补为主，辨证施治 《金匮要略·脏腑经络先后病脉证治》曰：“夫病痼疾加以卒病，当先治其卒病，后乃治其痼疾也。”患者素体心阳不振，痰瘀互结，血脉受阻，“不通则痛”，发生急性心肌缺血缺氧，此时当先治其卒病，即刻予再灌注治疗，使冠脉血流恢复，“卒病”得解，然“痼疾”仍在，加之“金创”所伤，虚者愈虚。任毅等[12]通过研究围手术期患者证候分布特征发现：再灌注治疗能使血瘀证得到改善，但气虚证则无明显变化，甚至还会加重。武佶[13]在观察PCI术前后冠心病患者证候变化规律时也发现，再灌注前后均以本虚标实为主要证候类型，术前痰浊证、血瘀证占主导地位，术后则常见气虚证、阴虚证，虚实比例变化明显，证候趋向简单化，在降低患者标实证的同时亦加重了其本虚状态；可见再灌注前后中医病机确实处于复杂的动态变化过程中，总不离“阳微阴弦”。纵观《金匮要略·胸痹心痛短气病脉证治》所列方药，除通阳散寒之栝蒌薤白类方外，张仲景指出“人参汤亦主之”，意在提醒后辈，治病必求于本，胸痹心痛之“阳微”证，切不可再予辛散之品耗其心阳，气虚无力行血，气虚血瘀为心肌再灌注损伤主要病机之一，其治疗当以“扶正”为主，兼顾“祛邪”。黄芪作为补气代表药，其主要成分黄芪多糖、黄芪甲苷均被证实有抗炎与免疫调节双重作用。张东伟等[14]实验室研究表明，黄芪甲苷及人参皂苷Rg1可能通过降低炎症反应、抑制过度自噬等机制显著降低高脂大鼠心肌缺血再灌注损伤，发挥心肌保护作用，且二者合用效力增强。一项关于PCI术后益气活血中成药应用的Meta分析指出：益气活血中成药辅助治疗能显著降低手术患者的血管再狭窄发生率及心肌损伤标志物水平[15]。临床研究发现，急性心梗PCI再灌注治疗配合炙甘草汤能有效改善冠脉微循环，提高心功能，减轻心肌再灌注损伤，可能与扩冠、抗炎等机制有关[16]。

3.2以通为辅，各司其属 胸痹发于心阳不振，兼有痰浊瘀血，仲景“阳微阴弦理论”与当今MIRI的研究热点“免疫炎症反应学说”有着异曲同工之妙，调节免疫在一定程度上可影响炎症反应。再灌注后心血管事件发生与炎症因子水平升高及内皮功能受损等因素密切相关，血管内皮细胞损伤是引起MIRI免疫炎症应答的始动因素，炎症因子释放后又黏附于内皮细胞，炎性体既是病理产物，又是致病因素，在介导这一过程中起着重要作用。其次，再灌注治疗后微小斑块脱落及微小血栓的形成亦是不可见的，其堵塞微小血管，日久造成微循环功能障碍。研究表明，益气通络法能够抑制急性心肌缺血大鼠心肌细胞凋亡[17]。栝蒌薤白类方为仲景在“阳微阴弦”理论指导下创立治疗胸痹病的经典组方，临床疗效显著，且越来越多临床研究及动物实验发现其对缺血再灌注心肌也有较好的保护作用。基于炎症信号通路探讨栝蒌薤白类方作用机制或成为新的研究思路之一。温阳通脉方立足中医经典，总结临床经验，在其基础上增加人参、三七两味药，方中栝蒌涤痰散结，薤白通阳散结，在温振胸阳、开闭涤痰的同时更添人参大补元气、三七活血通络。研究发现其可能通过激活JAK2/STAT3通路、下调AQP1和AQP4表达，显著降低大鼠ST段抬高及血清CK-MB、LDH水平，减轻心肌细胞损伤，发挥心肌保护作用[18]。有研究显示，由丹参、红花提取物为主要成分的丹红注射液能显著降低再灌注后炎症因子水平，减轻炎症反应，调节改善内皮功能及防治血栓形成[19]。一项随机、平行对照、前瞻性的临床研究证实丹参多酚酸盐可以改善介入围手术期相关心肌损伤，保护缺血心肌[20]。临床还有一部分患者因情志失调，再灌注治疗后常存在郁郁不欢、焦虑多思等，女性多见，现代医学称之为“心脑综合征”，肝郁气滞，同时也可衍生痰浊、血瘀，三者大多相兼为病，亦可相互转化。故对于MIRI的治疗应在益气扶阳的基础上，加以辨证之后，合理应用行气、活血、祛痰之法。

4 总 结

综上所述，再灌注开通血管力专祛邪，取效甚捷，但取效一时，祖国医学多靶点整体干预的治疗优势可有效弥补再灌注治疗的不足，推陈致新，二者既有联系又相互区别。《经皮冠状动脉介入治疗围手术期心肌损伤中医诊疗专家共识》[21]中明确指出：在急诊及择期PCI手术前应尽可能早地使用中药治疗，在围手术期可起到保护心肌的作用。目前已有不少关于中医药在PCI围手术期心肌保护作用的研究，并取得一定成果。栝蒌薤白类方作为胸痹病经方，应用前景广阔，但其调控机制尚未完全明确，需结合MRI细胞，动物模型作进一步探索。据《经皮冠状动脉介入治疗 (PCI)后胸痛中医诊疗专家共识》[22]所述，气虚、血瘀、痰浊为PCI术后三大主要证候。经PCI干预后胸痹的病机较仲景时代更为复杂，而证候趋向简单化，MIRI初期以本虚证为主，兼有瘀血、痰浊等标实证存在，后期实证比例逐渐升高，但总不离本虚标实。“阳微阴弦”理论正中其病机，治疗当紧抓病机，在现代医学“祛邪”基础上配合“扶正”，正如《素问·阴阳应象大论》云“治病必求于本”，始终以固本扶正为主，分阶段辨证论治，指导冠心病术前“未病先防”、术后“瘥后防复”，做到寻因求本、以平为期，为减轻MIRI和提高患者生活质量提供新的思路方法。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。