瘦素、脂联素和视黄醇结合蛋白4与抑郁症关系研究进展*

姚 钱李 艳

抑郁症为一种非常普遍的精神疾病，因其诊断和治疗不足，表现出高流行率和死亡率[1]。主要表现为情绪低落或兴趣减退超过2周[2]，给患者及其家人带来严重的身心负担。目前，抑郁症潜在的病因及发病机制仍未完全了解。抑郁症的发生机制传统理论包括神经营养因子调控、单胺类神经递质紊乱及海马神经发生异常。研究发现，肥胖症患者抑郁症发病率较高，流行病学研究、临床试验及荟萃分析的结果均表明情绪障碍与肥胖有关[3,4]。这种关系表明肥胖症和抑郁症可能具有共同的社会心理和病理生理病因。其中，脂肪组织分泌的脂肪因子因其具有神经活性可能是这两种疾病共有的生物学机制。

目前，已发现近100种脂肪因子，包括瘦素、脂联素、视黄醇结合蛋白4(Retinol Binding Protein 4,

RBP4)等[5]。脂肪因子受体在脑中广泛表达，尤其是在海马、下丘脑、杏仁核等区域，可影响神经递质、神经内分泌功能、神经可塑性、神经发生和情感调控相关的神经通路[5]，从而与情绪障碍有关。随着研究的深入，脂肪细胞因子信号通路作为情感障碍新的机制逐渐得到阐释，本研究将瘦素、脂联系和RBP4在抑郁症中的作用做一综述。

1 瘦素

瘦素含有167个氨基酸多肽，由白色脂肪组织产生并分泌[6]，可穿过血脑屏障并与特定的瘦素受体结合[7]，该受体主要分布在下丘脑、丘脑等区域。瘦素除了调节进食及能量消耗外，还与神经系统功能调控有关。

1.1 基础研究

通过构建慢性不可预见性应激(Chronic Unpredictable Stress, CUS)抑郁症大鼠模型，发现模型大鼠血浆瘦素水平降低，补充瘦素后可逆转海马神经发生减少以及强迫游泳实验中的抑郁样行为[8]。

1.1.1瘦素与海马突触可塑性：突触可塑性是指突触数目、形态及功能的改变，涉及神经递质、受体、信使分子的物理化学变化。突触效能的增强或抑制与学习、记忆、行为及情绪密切相关[9]。瘦素可调节海马传递突触的功效，包括长期增强(Long-term Potentiation, LTP)和长期抑制(Long-term Depression, LTD)作用[10]。Moult等[11]发现瘦素以时间和浓度依赖的方式，逆转海马CA1突触的LTP，而竞争性N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartic Acid Receptor，NMDA)拮抗剂可以阻止这种作用。瘦素诱导的LTP优先在成年动物模型的海马中出现，这可能涉及激活包括NMDA受体GluN2A和α-氨基羟甲基恶唑丙酸(AMPA)受体的运输[12]。同时，瘦素受体的缺乏导致海马突触可塑性的改变，并伴有记忆及认知障碍[13]。海马和前额叶皮层 (Prefrontal Cortex, PFC) 的谷氨酸能神经元选择性瘦素受体基因敲除小鼠产生了抑郁样行为缺陷，并促进NMDA受体诱导的LTD，且该小鼠对Ro25-6981[NMDA型谷氨酸受体亚基(GluN2B)拮抗剂]高度敏感，蔗糖偏好实验、强迫游泳实验及悬尾实验中抑郁样表现明显改善，并且Ro25-6981可拮抗瘦素的作用[14]，表明瘦素可通过刺激NMDA受体来调节兴奋性突触强度。另外，瘦素可通过调整谷氨酸功能发挥抗抑郁的作用。外周静脉注射瘦素可降低应激引起的边缘大脑区及CA3区谷氨酸的释放，从而缓解情绪障碍[15,16]。瘦素对谷氨酸的作用主要涉及神经元细胞的PI3K/mTOR通路的激活[17]，促进突触蛋白的合成，从而促进旧突触的成熟及新突触的形成，瘦素的这种抗抑郁作用，可能是治疗抑郁症的潜在靶标[10]。

1.1.2瘦素与神经发生：神经发生在抑郁症的病理生理学中有重要作用。慢性应激事件可导致神经发生减少，与抑郁症的发生发展有关。瘦素可通过多种机制刺激下丘脑[18]、海马[10]等脑区的神经发生。一方面，瘦素可通过诱导Ser9磷酸化[19]、Akt信号通路激活[20]及GSK-3β活性的抑制诱导β-catenin信号增强，促进细胞存活和增殖[21]，缓解应激相关的情绪障碍[22]。提示瘦素可经β-catenin信号通路[19]逆转慢性应激等诱导的海马神经发生的抑制作用，并使抑郁样行为缺陷正常化[10]。另一方面，瘦素对抑郁症的保护作用还体现在通过MAPK/ERK途径刺激海马C1与CA3区神经元中的功能性树突棘和突触的形成，随后诱导cAMP反应元件结合蛋白(CREB)的依赖性转录[23]，调节神经保护和其它神经营养因子依赖性突触事件。推测瘦素可通过β-catenin信号通路、MAPK/ERK途径促进神经发生发挥抗抑郁作用。

1.1.3瘦素与神经营养作用：脑源性神经营养因子(Brain-derived Neurotrophic Factor, BDNF)作为一种神经营养蛋白在神经元成熟，突触形成和突触可塑性等过程中发挥关键作用[24,25]。最近的研究发现瘦素信号可能参与BNDF的合成与表达[10]。瘦素可通过GSK-3β/β-catenin和MAPK/ERK途径刺激下丘脑神经元树突中BDNF mRNA和蛋白表达与分泌[10,26]。同时，研究发现瘦素受体基因敲除小鼠[27]海马及下丘脑BDNF的表达明显降低。推测瘦素信号传导途径可能是影响海马及下丘脑神经元BDNF基因表达的潜在介质。因此，瘦素具有间接的神经营养功能。

1.2 临床相关性研究

关于抑郁症与瘦素之间联系相关临床研究结果不一致。据报道，临床研究中，与非抑郁对照者相比，抑郁症患者瘦素水平较低[28]。但是，也有研究表明重度抑郁症患者的瘦素水平较高[29]。肥胖症患者瘦素mRNA及蛋白的表达与抑郁症严重程度呈正相关[10]。抑郁症患者的年龄、性别和用药史等混杂因素可能会影响外周血瘦素水平[10]。以上研究结果不一致可能是由于研究对象不同，需进一步研究证实。

2 脂联素

脂联素是一种仅由脂肪细胞分泌的调节葡萄糖以及脂肪酸分解的多肽[30]。脂联素具有调节胰岛素敏感性以及促炎或抗炎作用[31]。同源的脂联素受体AdipoR1和AdipoR2在海马、下丘脑、杏仁核、视网膜后区域的脑室旁核等脑区表达[32,33]。脂联素在抑郁症社交失败应激动物模型中发挥抗抑郁样作用[33]。

2.1 基础研究

2.1.1脂联素的神经抗炎作用：神经系统炎症尤其是小神经胶质细胞的激活是抑郁症患者脑部主要的病理学改变。研究发现脂联素缺乏的小鼠大脑皮层和海马存在小神经胶质细胞的激活以及肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素-1β(IL-1β)水平的升高[34]。提示脂联素缺乏会加重小胶质细胞的活化和神经炎症。脑室内注射脂联素可通过降低IL-1β、IL-6和TNF-α的合成对小胶质细胞发挥抗炎作用[35]。而脂联素预处理可减少小神经胶质细胞的TNF-α和IL-1β的释放，同时减少AMP依赖的蛋白激酶(AMPK)磷酸化并抑制核因子κB(NF-κB)的核易位[34]。提示脂联素可通过AMPK-NF-κB信号传导抑制小胶质细胞的炎症反应。同时其它研究发现，脂联素经过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)[36]或IL-4/信号传导及转录激活蛋白6(STAT6)[37]信号传导小胶质细胞的抗炎作用[34]。另外研究进一步发现，脂联素可阻止Aβ对神经元的毒性作用，增加脂联素受体AdipoR1和AdipoR2的表达，并使小鼠海马中NMDA受体亚基GluA1，GluN1，GluN2B和PSD-95的表达上调[38]，且大脑脂联素的过表达[39]或脑室注射重组脂联素可发挥抗抑郁作用[33,40]。推测抗抑郁作用可能与AdipoR/APPL1/AMPK/NF-κB途径的激活有关[39]。这些结果表明脂联素可通过不同机制抑制神经元炎症从而发挥抗抑郁作用。

2.1.2脂联素与海马突触可塑性：脂联素可增加5xFAD小鼠的海马突触可塑性，脑室内注射脂联素可增加5xFAD小鼠海马NMDA和AMPA受体的表达并向细胞膜募集，诱导CA1区的LTP[38]，提示脂联素增强小鼠海马可塑性与NMDA和AMPA受体激活有关。侧脑室注射脂联素可增加配对脉冲比(Paired-pulse Ratio，PPR)，在短期可塑性中起作用，这可能归因于脂联素增加突触前释放从而诱导海马的突触可塑性[41]。另外，脂联素可逆转5xFAD小鼠海马中的LTP损伤，从而改善突触缺陷[38,42]，这可能主要与抑制糖原合成酶激酶-3(GSK3β)/β-catenin信号转导有关。这些研究证明脂联素可增加突触可塑性并对可塑性损伤具有逆转和改善的作用。

2.2 临床相关性研究

研究发现与健康对照组相比，抑郁症患者血清脂联素水平较高[28]，而其它研究则发现该水平较低[43,44]或未改变[45]。值得注意的是，Cizza等[43]在关于社区绝经前女性的病例对照研究中发现，女性抑郁症患者24小时平均脂联素浓度降低了30%。且Leo等人[46]的研究进一步发现血浆脂联素与抑郁症的严重程度呈负相关。另外，一项关于年轻男性抑郁症患者的研究表明，与对照组和反应性抑郁症组相比，男性双相抑郁症患者的脂联素水平明显降低[47]，提示脂联素在不同抑郁症亚型中发挥不同的作用，且抑郁症亚组之间脂联素水平的差异机制尚待进一步研究。

3 RBP4

RBP4是由肝脏和脂肪组织分泌的一种脂肪因子[48]，相对分子质量为21Ku[1]。RBP4为血液中微量元素视黄醇的特定转运体[1]，在正常的生理条件下，RBP4 /运甲状腺素蛋白(TTR)以1:1的比例结合将视黄醇从肝脏运送至靶组织[49]。结合视黄醇的RBP4通过激活STRA6作用于靶细胞[2]发挥生理作用。

3.1 基础研究

3.1.1RBP4与视黄酸信号：RBP4与视黄醇的动态平衡和生物学功能密切相关。一旦出现RBP4功能障碍，视黄醇的运输、分布和代谢就会发生异常。众所周知，视黄醇在早期神经系统发育和成年神经再生的调节中起着重要作用[50]。视黄酸信号在成年皮质、杏仁核、下丘脑、海马、纹状体等脑区发挥生理作用[51]。脑脊液中的RBP4与视黄醇结合，可促进神经上皮中视黄醇向视黄酸的代谢[52]，在调节神经元的可塑性、再生、分化、学习和记忆方面起着重要作用[53]。RBP4可以在生理条件下促进神经元的存活并增加神经发生[53]。如果体内RBP4缺乏，将引起组织内视黄醇分布紊乱，从而影响神经元发育与功能，进一步导致疾病的发生。

3.1.2RBP4与神经发生：RBP4水平降低可通过上述途径影响神经元可塑性，导致神经元发生减少，脑组织萎缩，这可能是包括抑郁症在内的情绪障碍的主要原因之一。基础研究发现抑制RBP4的合成可特异性增加神经上皮细胞的死亡，使用RBP4抑制剂A1120处理同样导致细胞显著死亡，而脑室内注射外源性人RBP4和视黄醇可促进神经元的存活，进一步验证了RBP4是神经上皮细胞存活的必要条件[54]。Alonso等[53]研究发现，RBP4与视黄醇培养条件可明显增加神经细胞数并诱导神经再生。海马齿状回神经元再生可作为抑郁症最有效的治疗方式[55]。且连续电击治疗可显著增加神经再生，明显改善抑郁症状[56]。因此，RBP4可通过促进神经发生发挥抗抑郁作用。在另一基础研究中，RBP4-/-小鼠的活动水平明显降低并出现行为学改变，如明暗穿箱实验中穿箱次数减少，明箱停留时间增加；小鼠海马(CA3)和额叶神经元显著丢失，神经元发生与迁移明显减少，并伴有星形胶质细胞的轻度至中度变性[57]。其可能机制为RBP4缺乏使转运进入神经元的视黄醇减少，视黄酸信号功能减弱，神经元发生减少，从而引起相关的行为学异常。以上研究表明，RBP4参与了海马等脑区域的病理生理改变及抑郁症的发生发展过程，但目前关于BRP4在抑郁症中的病理机制研究较少，其具体机制需更进一步的深入研究。

3.2 临床相关性研究

一项针对抑郁症患者血浆急性期蛋白变化的研究发现，轻度和重度抑郁症患者RBP4水平明显低于正常对照组，可能是情绪障碍患者的血清标志物[58]。在另一项小型研究中，时宝林等[59]通过对8例抑郁症以及8例对照研究对象进行脑脊液蛋白组学的研究，结果发现抑郁症患者脑脊液RBP4显著下调，考虑抑郁症的发生与发展可能与RBP4有关。Pan等[54]通过对来自北京和上海的3 289位年龄在50-70岁之间的社区居民进行研究，并未发现抑郁症状与RBP4之间存在显著相关性，其原因可能是肥胖与研究人群的抑郁症状无关。而Frye等[60]通过抑郁症蛋白质组，对比52例单向抑郁症、95例双相抑郁症患者和141例健康对照人群血清RBP4水平，发现单向及双相抑郁症患者血清RBP4水平均较对照组升高，且I型双相抑郁症患者血清RBP4显著高于II型双相抑郁症及单相抑郁症患者。上述研究提示抑郁症及不同亚型抑郁症患者的RBP4水平存在差异，但目前关于RBP4对于抑郁症的临床诊断与鉴别诊断及相关临床干预价值仍不清楚，尚需进一步临床研究证实。

4 结语与展望

随着研究的进展，脂肪细胞及脂肪因子的作用逐渐受到关注。了解不同脂肪因子在调节海马可塑性及神经元保护方面的功能是一个新兴的研究领域。但迄今为止，人们对脂肪因子在中枢神经系统中的作用机制尚不十分清楚。未来的研究将需要确定抑郁症介导的脂肪因子循环及不同脑区变化的因素，确定脂肪因子与抑郁相关的受体亚型及神经元回路；脂肪因子在抗抑郁作用的具体机制，探究脂肪因子作为治疗抑郁症潜在靶标的可行性，体重管理对抑郁症治疗转归的积极影响，同时应考虑不同抗抑郁药引起体重变化和代谢异常的不同倾向与脂肪因子之间的关联。还需研究脂肪因子作为抑郁症生物标志物检测的临床应用价值。

本文作者简介：

姚 钱(1994-)，女，汉族，硕士研究生，研究方向：精神疾病发病机制研究