持续的大瘟疫：流感简史

一

在艾滋病、SARS和其他新發感染性疾病出现以前，许多科学家称流感为“持续的大瘟疫”。流感是具有高感染性的病毒性疾病，经常作为司空见惯的一年一度的麻烦事警报，当病毒的异常形式出现时能引起致死性的流行。病毒会引起许多外来的、威胁生命的疾病，在美国，每年发生的急性疾病约80%是由感冒和流感病毒引起的呼吸道感染。在普通年份，世界范围内流感病毒感染人数为3000万人至1.2亿人。流感及其并发症每年约造成100万人死亡，其中美国约36000人，主要是老年人和免疫力低下者。一方面，由于呼吸系统疾病易被误诊，许多归因于流感及其并发症的死亡病例也可能是由其他病原体引起的。另一方面，儿童流感经常被误诊为哮喘和肺炎。

关于流感大爆发的描述曾出现在文学作品中，虽然该术语在15世纪才在意大利出现，但是与之相关的疾病却非常古老。流感似乎起源于亚洲，而后传播至非洲和欧洲。流感通常发生于温带每年最寒冷的月份，而在热带并不常见，且非季节性。在确定导致流感季节性爆发因素的过程中，科学家们发现，流感病毒传播随着空气温度和湿度而改变。流感病毒最有效的传播不是通过直接接触，而是通过呼吸道飞沫（其在干冷空气中非常稳定）。感冒病毒则相反，通常通过直接接触感染的人或污染的表面而传播。

20世纪的三次流感大流行中最严重的是1918年的一次流行，并伴随着第一次世界大战。一些研究者认为，病毒在1916年就已经出现，而战时保密工作可能掩盖了初始爆发的证据和其他流行情况。流感流行一般起源于中国，但1918年的流行可能开始于美国堪萨斯哈斯基尔县的猪场，已知最早的受害者是堪萨斯军营的军人。该病毒在美国和欧洲的军人中迅速传播。最终，高感染性和致死性病毒几乎传播至世界各个角落，加剧了战争的混乱。1918年的流感传播如此之快可能因为全世界人对病毒几乎没有免疫力。不管起源于何处，流感病毒传播至欧洲后，成了广为人知的西班牙流感。

二

1918年，英国研究者试图鉴定流感的病原体，发现白鼬是很好的实验动物，因为感染的白鼬可以传播疾病而感染的老鼠不可以。人类受害者的无菌滤液能够使健康的白鼬生病，并且疾病能够从生病的白鼬传播至健康的白鼬。

因此，流感病毒最初被分类为可滤过的、不可见的病毒病原体之一。然而，在那时，医学团体还不清楚年度的区域性流感暴发和临床类流感疾病的灾难性全球暴发之间的关系。许多无效的方案被提出，例如应用治疗其他疾病的疫苗、奎宁、可待因、吗啡、海洛因，甚至输血，以及试图通过使用纱布口罩、禁止握手、杀死被认为会传播疾病的流浪狗来预防疾病。

流行病学家认为，1918～1919年的流感流行是人类历史上单一的最致死的感染性疾病大流行之一。人口统计学家估计，至少20%的全球人口感染上流感，所有病例的致死率约为2.5%（普通流感爆发期间的病例致死率通常约为0.1%）。虽然世界各地受害者的总数仍不确定，早期估计流感流行导致全球2000万人至4000万人死亡。最近的计算认为，死亡人数可能高至5000万人至1亿人。美国有超过2500万人被感染，约为人口的1/4，其中死亡人数约为67.5万人。在阿拉斯加部分地区和太平洋岛屿，有超过一半的人口死亡。学者们继续修订流行的范围、影响和引起的死亡人数。因为存在不报道及误诊的情况，存活记录可能保守地估计了流行范围。

许多国家缺少能力和意愿去检测和记录流行的影响。虽然不能保证精确，但不容怀疑的是，1918年流感流行是历史上有文字记录的最致死的流行事件之一。

在许多方面，1918年大流行和其他流感流行的模式一样，但该病毒具有非常高的传染性，发病率和致死率也很高。在许多社区，25%～30%人口感染该疾病，许多病例迅速发展成致死性肺炎。15～45岁健康人群的致死率异常高，这是该流行最惊人的特点之一。死亡通常是严重的呼吸道并发性感染的结果。

许多以前健康的成人，无论曾是军人还是市民，都会在24小时生病甚至死亡，包括因肺里产生的液体而窒息。1918年大流行期间，老年患者的死亡率相对较低。

一些流感病毒能侵袭深部肺组织细胞以及普通季节性流感病毒侵袭的上呼吸道细胞，所以特别危险，这是1918年流感病毒最明确的致死性特征之一。在检测流感受害者的肺部时，病理学家发现了严重的异常损伤，包括大量出血和积液、深部肺组织的破坏。除了能侵犯肺部组织，病毒似乎还引起了免疫系统大规模的抑制反应。虽然病理学家未能解释为什么病毒在健康的年轻人中毒力更强，但现在科学家们认为，年轻人活跃的免疫反应加剧了他们肺部组织纤弱结构受到的破坏。

三

直至20世纪30年代，科学家们才确定引起流感的病原体。自此以后，流感病毒的研究便非常详尽。

1933年，病毒学家们分离和培养出了人流感病毒：一种球形病毒，带有血细胞凝集素和神经氨酸酶蛋白组成的刺突。20世纪50年代早期，杰出的病毒学家和疫苗学家希勒曼（Maurice R.Hilleman）用一个遗传改变模式来描述流感病毒进化的特征：随着时间发生的小改变，被称为drift;流行的病毒亚型的大改变，被称为shifts，可能伴随有异常的广泛流行，甚或是全国大流行。流感病毒流行毒株的微小改变几乎每年都会出现，而每十年左右，会出现产生重要毒株的大改变。当大改变发生时，全人类都是易感的，若新病毒是高传染性的，则会引起严重的大流行。一个大流行的发生，很可能伴随着带有重要血细胞凝集素蛋白和人群间传播能力的流感病毒的出现。

大流行流感病毒的起源尚不清楚，科学家们怀疑是突变事件的组合以及病毒与不同宿主物种（包括驯养的动物和迁移的鸟类）之间遗传物质的交换。因此，流行病学家们试图通过监控全世界的动物流感病毒，从而提前预测潜在的灾难性大流行。大流行的严重性取决于病毒的毒力和传染性以及人群的免疫水平（即所有人类产生的针对曾经所感染病毒抗原的抗体水平）。虽然科学家们知道，新病毒株是通过重配和突变出现的，但他们至今还不能预测新的流行流感株出现的时间、方式以及重要毒株的毒力。

如果1918年流感病毒的基因组能够被分析出来，科学家们或许能够回答历史上大部分灾难性大流行中的许多问题。随着分子生物学技术的发展，科学家们意识到，将可能性的推测转换成现实是可能的。通过将保存的人类组织中的1918年流感病毒片段再生，分析其遗传物质，科学家们逐渐逼近了其高致死性的决定性因素。20世纪90年代，科学家从保存的两个死于流感的美国军人的组织样品和埋葬在阿拉斯加州遥远乡村的因纽特女性的肺组织中拼凑出了1918年流感病毒的片段。根据这些零碎的材料，杰弗里·陶本伯杰（Jeffery Taubenberger）和他在军事病理研究所（AFIP）的同事复制、增殖和测序了1918年流感病毒基因组。这些研究使重构病毒和验证病毒起源与异常毒力的猜想成为可能。

陶本伯杰和他分子病理系的同事们首创了用高灵敏度技术来还原各机构搜集的可追溯到内战的重要的生物样品中的遗传物质。基于这些研究的成功，陶本伯杰决定从保存的肺组织样品中寻找1918年病毒。陶本伯杰团队还原了病毒基因组的一个小片段，并使用PCR技术扩增他们的材料。1997年的《自然》杂志首次报道了这项工作。尽管病毒组装进展显著，陶本伯杰仍需要更多的材料去完成病毒基因组测序。病理学家约翰·哈尔丁（Johan Hultin）发现了其他病毒材料来源。20世纪50年代，哈尔丁未能从埋葬在阿拉斯加永久凍土墓穴里的大量尸体成功还原不同流感病毒。学习了陶本伯杰的工作后，哈尔丁返回阿拉斯加，那时他能得到保存得很好的肺组织样品。

陶本伯杰团队花费近十年的时间去还原1918年流感病毒的完整基因组。2005年，致死的1918年流感病毒鉴定的遗传序列发表，并且上传至迅速增长的基因组数据库，用于科学家们的分析。一旦知道全遗传序列，科学家们就能够重建1918年流感病毒。再生1918年病毒、检测其在小鼠身上的毒力等相关实验在高生物安全实验室开展。疾病控制和预防中心流感分支的微生物学家托伦斯·坦培（Terrence Tumpey）赞成再生1918年流感病毒，他认为明确导致病毒具有如此异常的致死性和感染性的因素是基本的一步。的确，破解1918年流感病毒基因组而后再生病毒堪比建造一个虚拟时间机器，1918年病毒基因组和新近毒株基因组的比较为大流行流感病毒的起源和毒力提供了重要参考。

快速传播和严重疾病的结合提示，新发于1918年秋的流感株抗原性是异常的，并能够在人肺组织内快速增殖。基因组学分析认为，1918年病毒的原始形式是禽流感，但病毒从鸟类转移到人类的方式还不清楚。科学家们希望通过寻找20世纪初的禽流感病毒样品来解开这个疑惑。为了确定1918年病毒是如何从鸟类转到人类的，陶本伯杰希望从自然历史博物馆保存的样品中寻找流感病毒的痕迹。

流感病毒不同株基因序列比对能够为以下提供参考：这些病毒如何适应新的宿主物种、在不同物种宿主上毒力的决定因素，以及流行株是如何出现的？了解影响毒力和传染性的遗传改变对预测潜伏流行株和设计阻止大流行的策略有重要价值。1918年流感病毒的基因分析提示，不同通路参与了异常病毒引起的严重流行。其他流感病毒研究提示，1957年和1968年大流行是由从禽流感病毒获得基因的人流感病毒引起的。然而，1918年病毒不是通过结合禽流感和哺乳动物基因而获得毒力，其序列显示，禽流感病毒获得若干突变使得其在人群中具有高毒力和高传染性。这说明：普通禽流感病毒不需要与人流感病毒结合，能够通过一些突变变得对人类非常危险。然而，预测突变和遗传重配的后果非常困难，因为异常病毒的潜在毒力是宿主和病毒复杂相互作用的产物。

（[美]洛伊斯·玛格纳/著，刘学礼/主译，节选自《传染病的文化史》，上海人民出版社）