海南省药品上市许可持有人药物警戒体系现状分析及讨论

林丽君，林 凯，苗会青（.海口市药品不良反应监测中心，海南 海口 5703；.海南省药品不良反应监测中心，海南 海口 5706）

2015年国家提出试点建立药品上市许可持有人制度[1]，2017年6月原国家食品药品监督管理总局宣布正式加入国际人用药品注册技术协调会（ICH），随后国家相继发布了一系列的法律法规及指导意见明确上市许可持有人主体责任。2017年发布《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，2018年发布《关于药品上市许可持有人直接报告不良反应事宜的公告》（以下简称“66号公告”），2019年发布新修订的《药品管理法》，首次明确指出国家建立药物警戒制度。相关政策的出台意味着我国各项药品监管制度逐渐与国际接轨，同时药品上市许可持有人的药物警戒工作将面临巨大挑战。笔者通过对上市许可持有人的机构设置、人员配置、药品不良反应报告等药物警戒现状及我国法律法规要求进行分析，为上市许可持有人有效开展药物警戒工作提供参考。

1 资料与方法

检索2015-2019年国家药品不良反应监测系统（海南数据库）及药品上市许可持有人药品不良反应直接报告系统（海南数据库）、CNKI相关数据，并结合海南省上市许可持有人2019年药物警戒年度报告等数据，采用Excel软件、手工筛选剔除重复报告等对数据结果进行统计分析。

2 结果

2.1 上市许可持有人药物警戒工作现状

2.1.1 机构设置情况2019年，海南省76个上市许可持有人首次提交了药物警戒年度报告，75个上市许可持有人已设立岗位职责、人员培训、药品安全委员会等药物警戒管理制度。其中，73个上市许可持有人设置药物警戒专门机构，37个为独立设置，36个为非独立设置，非独立机构主要挂靠于质量部、医学部、医学注册部等部门。药物警戒体系自评情况：28个上市许可持有人为“尚需改善”，48个为“能够保障”。

2.1.2 人员配备76个上市许可持有人中，98.7%的上市许可持有人设立药物警戒负责人。主要岗位背景为质量专员、药品不良反应监测主管、质量主管、药品安全监测办主任、质量总监、药物警戒负责人、质量负责人、质量授权人、企业法人、药物警戒部主任等相关职务。成立专门机构的73个持有人中，从事药物警戒工作2年以上人员占82.2%，尚有9.6%的上市许可持有人尚未按要求配备专职人员。

2.1.3 报告情况2015-2019年上市许可持有人上报的药品不良反应报告数据分别为34、42、23、330、744份，如数据显示，2018年起药品不良反应报告数量呈显著增长趋势，但报告主要来源于监管部门反馈，仅有38个上市许可持有人通过医疗机构、药品经营企业、学术文献、互联网、电话和投诉等自主途径收集药品不良反应报告（占总体报告的1.2%）。医疗机构作为药品不良反应发生的主要场所，也是上市许可持有人收集安全性信息最直接、最可靠的途径，目前还有36.8%的上市许可持有人未建立与医疗机构沟通途径。

2.2 法律法规要求

自2011年以来我国陆续出台了上市许可持有人的药物警戒相关法律法规，具体文件及内容要求详见表1。

表1 我国上市许可持有人药物警戒相关法律法规Tab 1 Laws and regulations on pharmacovigilance of marketing authorization holder in China

药物警戒是警报系统的基石[2]，在我国的实践主要以药品不良反应监测工作为基础，1988年开始以北京、上海等地作为试点开展药品不良反应监测工作。随着新修订的《药品管理法》出台，对我国新形势下上市许可持有人药品风险监测工作提出更高要求，三大药品不良反应报告主体由医疗机构逐渐向上市许可持有人倾斜，并重新定义监测对象、监测范围、研究方法等内容，从过去合格药品的药品不良反应监测到如今贯穿药品研制、生产、经营、使用全过程的药物警戒风险控制。

3 讨论

3.1 组织架构不完善

目前我省仅有50.0%的上市许可持有人设置独立的药物警戒机构，其组织架构不清晰，岗位职责分工不明确，各相关部门工作衔接不紧密，36.8%的上市许可持有人其药物警戒质量体系尚需改善，63.2%仅处于能够保障基本工作运行的初级阶段，未能高效地发挥药品风险识别及预警作用。

3.2 缺乏专业队伍

药物警戒是一项综合性较强的工作，涉及多部门、多专业领域。我省上市许可持有人配备的药物警戒相关负责人及监测员中，以药学专业为主导，仅具备药品研发或药事管理相关工作背景。药物警戒负责人作为药品风险识别的核心人员，应具有足够丰富的工作经验，2019年度药物警戒报告数据统计显示，17.8%的药物警戒负责人从事该工作不足2年，且有9.6%的上市许可持有人未配备专职人员开展该工作。

3.3 ADR报告数量少

我国上市许可持有人的药物警戒工作尚处于起步阶段，正处于药品不良反应监测体系逐渐向药物警戒体系过渡阶段[3]。药品不良反应报告是药物警戒工作的重要数据来源，报告的数量和质量直接关系到药品风险信息识别，从而影响药物警戒工作的成效。自“66号公告”发布以来，上市许可持有人报告意识逐渐加强，79.0%的上市许可持有人上报了药品不良反应报告，但自主收集报告数量仍较少，2019年全省上市许可持有人报告数量占比为8.4%，全国上市许可持有人报告数量占比为5.2%[4]。而在欧美国家，上市许可持有人是药品不良反应报告的主体，FDA的药品不良反应报告90.0%来源于药品上市许可持有人[5]。在日本，约64.0%的药品不良反应报告来自制药企业[6]。

3.4 缺乏配套药物警戒文件

上市许可持有人作为药品风险管理的主要责任人[7]，应承担药品不良反应和不良事件报告的主体责任。虽然大部分的上市许可持有人已建立相应的药物警戒制度文件，但规范性不强、可行性不高，甚至部分上市许可持有人的管理制度流于形式，没有真正对药品风险的研判、控制等药物警戒实践活动起到指导作用。2017年发布的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》和2019年新修订的《药品管理法》先后首次提出了“主体责任”和“药物警戒”的概念，两次“首次”的提出规定了上市许可持有人在职责从药品不良反应监测到药物警戒全生命周期风险识别和控制的转换以及药品质量安全主体责任，并未出台相应配套的药物警戒文件及保障措施进一步规范上市许可持有人的药物警戒工作，如指南、救济制度等。此外，配套文件的缺乏也容易导致监管部门在开展对上市许可持有人的药物警戒工作检查过程中与日常检查、飞行检查、抽检、再注册等其他药品监管工作相脱节。

4 建议

4.1 法律法规保障

4.1.1 落实法律体系层面保障，强化上市许可持有人的药物警戒监管药物警戒是一个涵盖药品整个生命周期的全方位药品安全监管体系[8]，应强化法律法规顶层设计，对监管部门、上市许可持有人、医疗机构等部门开展调研，广泛征求工作建议，并借鉴国外先进经验，及时制定与我国国情相符的配套实施方案和技术标准等指导文件，进一步明确相关部门的职责，并从内容上规范、细化药物警戒工作。例如：日本具有专门的《药物警戒质量管理规范》，并落实ICH E2E药物警戒计划，将其作为药品风险管理的指导性文件[9]；欧洲药品监督管理局制定了由16个模块组成的良好药物警戒管理规范配套指南性文件指导上市许可持有人开展药物警戒工作[10]。此外监管部门应强化日常监管督促上市许可持有人落实药物警戒工作，并严格按照新修订《药品管理法》中第一百二十七条第（六）项“未制定药品上市后风险管理计划”和第一百二十七条第（七）项“未按照规定开展药品上市后研究或上市后评价”等规定进行处罚。

4.1.2 加强民生保障力度，完善药害事件赔偿救济机制由于药品的特殊性，正常使用的合格药品有时也可能发生不良反应，在影响患者健康的同时也加大其经济负担[11]。随着我国药业不断兴起和新药的临床应用，特别是海南省博鳌乐城先行区的特许进口药品，由于未获得国内批准文号和未完成临床试验先行先试用于患者，新的、严重的药品不良反应往往通过长时间、大范围使用于临床后才发现，所以存在着一定潜在的用药风险，国家建立患者因药品不良反应引起伤害的救济赔偿制度则显得非常必要。救济制度的实施不仅是对民生问题的保障，同时也促进了我国药业的健康良好发展。虽然药品不良反应并非药品质量问题，也不是医疗事故，但由于药品不良反应引起的经济纠纷并不少见。目前我国对于药品不良反应引起的药害事件法律责任尚未明确，且缺乏救济与赔偿制度，我国法律法规仅强调了疫苗预防接种异常反应相关的赔偿机制，尚未对药害事件赔偿救济制度进行明确，这也造成我国上市许可持有人的药物警戒工作较为被动。有效的建立药品不良反应救济制度有利于引导我国制药行业的健康发展。例如：日本建立药品不良反应救济制度对其引起的伤害给予补偿或救济，出台鼓励新药研制的实质性措施使得日本的制药业快速发展。欧盟药品不良反应赔偿救济机制为保险模式，上市许可持有人通过产品商业保险实施药害赔偿[12]，落实好公众因药品不良反应引起的伤害相关救济和赔偿工作。

4.2 组织架构建设

4.2.1 健全监测体系，落实好药物警戒制度保障“66号公告”指出，上市许可持有人应建立健全的药品不良反应监测体系，指定监测负责人，设立专门机构，配备专职人员，建立健全相关管理制度[13]，因此，上市许可持有人应从人、机、料、法、环五个维度落实好药物警戒工作。比如，成立领导小组、制定相关SOP，配备专业MedDRA或WHO-ART字典等措施完善监测体系。

4.2.2 夯实人员基础，强化上市许可持有人专家队伍建设“66号公告”发布后，国内上市许可持有人对于药物警戒工作的重视和参与程度达到了前所未有的高度[14]。目前，大部分上市许可持有人已建立药物安全监测相关部门，并配备药物警戒专员，但其研究方向较为单一，建议加强专家队伍建设，融合除药学外，医学、流行病学、统计学等各领域专家，构建一支技术精湛的综合型专家队伍，能够对药品从研发到上市使用的药物警戒活动进行科学指导。一方面通过收集、分析数据，有助于药品生产工艺的改善和说明书的修订；另一方面通过药物警戒工作向患者、医护人员和公众及时提供药品安全信息，指导临床合理用药。

4.3 风险信息收集

4.3.1 建立投诉及联动机制，建立药品安全性信息数据库药品不良反应报告数量少、质量差、安全性数据缺乏等上市许可持有人的共性问题直接制约药物警戒工作的深入开展，上市许可持有人应进一步强化信息收集，建立自己专业的药物警戒数据库，提升药品风险识别能力。数据库一般从追踪药物警戒、医院药物监测、制药行业的销售数据库或市场调查等获取[15]。公众是承担风险的主体，也应是最愿意上报严重药品不良反应的群体[16]。因此公众是上市许可持有人开展药物警戒工作的一个重要突破口，上市许可持有人应建立电话、网络平台等公众投诉制度，及时收集药品安全信息，落实好药品不良反应报告直报工作。此外，上市许可持有人应以药物警戒部门为主导形成研发、生产、销售等多部门联动机制，定期对数据库中药品安全性信息进行分析、研判及风险控制。

4.3.2 畅通上市许可持有人与医疗机构共享机制，有效收集药品安全性信息2019年海南省上市许可持有人的药物警戒年度报告数据统计显示，仅有63.2%的上市许可持有人与医疗机构建立了简单的沟通途径，并未真正实施药品不良反应信息共享机制。上市许可持有人应通过课题研究等方式加强与医生和临床药师之间的沟通，充分了解医疗机构药品的使用情况、疗效及不良反应，做好上市后药品安全性的再评价及产品性能改进，为科学监管和临床合理用药提供强有力的技术支撑。