益气活血化瘀方对慢性心力衰竭患者心肌能量穿梭、心室重塑及心功能的影响

马 路，朱北星，吴育云，吴超联，廉鸿飞，李俊侠

(1. 北京朝阳中西医结合急诊抢救中心，北京 100122；2. 解放军总医院第六医学中心，北京 100048；3. 解放军总医院第七医学中心，北京 100700)

心肌能量缺乏是心功能障碍的主要发病机制之一。心肌能量代谢过程中三磷酸腺苷(ATP)的转运和利用是一个关键环节：心肌纤维和线粒体之间通过肌酸激酶能量穿梭系统运送和使用ATP，对心肌能量穿梭的调控可改善心肌能量供应[1]。参芪扶心口服液具有益气活血化瘀之功效，能改善心力衰竭患者的心功能[2]，但其作用机制尚不明确。本研究通过31P磁共振波谱(31P MRS)技术，观察了参芪扶心口服液对慢性心力衰竭患者心肌能量穿梭、心室重塑及心功能的影响，旨在为其临床应用提供更多客观依据。

1 资料与方法

1.1诊断标准 参照《中国慢性心力衰竭诊断治疗指南》[3]和《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》[4]，左室射血分数≤40%，脑钠肽(BNP)>400 pg/mL,心功能NYHA分级Ⅱ～Ⅳ级。

1.2纳入标准 符合以上诊断标准；窦性心率，心率>60次/min，无房室传导阻滞及严重心律失常；有不同程度的左室扩大，心功能NYHA分级Ⅱ～Ⅳ级；无严重的肝、肾、神经系统和血液系统病变，无恶性肿瘤等全身性疾病。

1.3一般资料 选择选择2015年1月—2019年9月北京朝阳中西医结合急诊抢救中心、解放军总医院第六医学中心、解放军总医院第七医学中心收治的140例慢性心力衰竭患者，按性别、心功能分级、分层随机分组法分为2组，每组70例。试验过程中治疗组脱失5例，对照组脱失2例。治疗组65例，男35例，女30例；年龄22～75(67.7±3.4)岁；病程3～17年；心功能NYHA分级Ⅱ级19例，Ⅲ级25例，Ⅳ级21例。对照组68例，男37例，女31例；年龄18～72(66.3±2.8)岁；病程4～18年；心功能NYHA分级Ⅱ级22例，Ⅲ级23例，Ⅳ级23例。2组患者年龄、性别、病程、病情比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，有可比性。本研究经医院医学伦理委员会审核通过[(2017)伦审第(1)号]。

1.4治疗方法 在入组前均接受2周以上的标准治疗(所有患者必须使用ACEI或ARB，必要时加用β受体阻滞剂、利尿剂、钙拮抗剂)。治疗组入组后在原标准西药治疗基础上加服参芪扶心口服液(由红参、黄芪、麦冬、枳实、丹参、川芎、熟附子、淫阳藿、葶苈子组成，每支10 mL，每毫升含生药2 g，北京同仁堂天然药物有限公司监制)，每次20 mL，3次/d。对照组在原标准治疗基础上给予辅酶Q10[卫材(中国)药业有限公司，国药准字H10930021]口服，每次40 mg，3次/d。随访24个月后评定疗效。

1.5观察指标及方法

1.5.1临床症状得分及心功能分级 心功能NYHA分级评分标准参照《中药新药临床研究指导原则》[5]，Ⅱ～Ⅳ级评分分别为2，3，4分；症状评分采用Lee氏心力衰竭评分[6]。

1.5.2心肌能量穿梭指标 采用1.5T超导型MR机(Siemens Magnetom 63SP MR)完成心脏MRI扫描后，换用氢/磷(H/P)100 mm TLR表面线圈。让患者俯卧于检查床上，将左室前壁区(心尖搏动区)置于表面线圈中央，右侧稍抬高2°～3°。采用三维化学位移(3D-CSI)技术进行心肌组织31P MRS测定。TR 200 ms，TE 2 ms，矩阵8×1 024， 层厚40 mm，FOV 160 mm×16 mm，采集14次，采集时间30.08 min。对测量所得到的自由感应衰减(FID)信号进行傅里叶转换，得到31P MRS。行相位校正和基线校正， 最后取波谱实数部分进行分析。测定每个共振峰的积分面积为该化合物相对含量，所获得的波谱图像经自动绘谱仪绘制。计算无机磷(Pi)/心肌磷酸肌酸(PCr)值、PCr/ATP值和Pi/ATP值。

1.5.3心脏重塑指标 采用美国GE vingmed公司system-five型彩色多普勒超声显像系统进行心脏超声检查，探头频率2.5 MHz。用M型超声时按ISFC/WHO推荐的标准检测，所得数据均重复2～3遍，2次近似值的平均值作为本次检查结果。记录舒张期室间隔厚度(LVST)、左室舒张末期内径(LVEDd)、左室后壁厚度(LVPWT)。按Devereux[7]公式计算出左室心肌质量(LVM)及左室心肌质量指数(LVMI)。 LVM=1.04×[(LVEDd+LVPWT+IVST)3-LVEDd3]-13.6；LVMI=LVM/体表面积(BSA)，BSA采用Stevenson公式计算：BSA=0.006 1×身高(cm)+0.012 8×体质量(kg)-0.152 9。

1.5.4血浆BNP、氨基末端脑钠肽前体(NT-proBNP)水平 取空腹静脉血，使用雅培公司i2000化学发光仪及BNP试剂(批号：84026M800)，采用化学发光免疫法(CLIA)检测血浆BNP水平；采用武汉明德生物科技股份有限公司提供试剂盒，以免疫层析法检测NT-proBNP水平。

2 结 果

2.12组治疗前后临床症状得分及心功能分级比较 治疗组治疗24个月后临床症状得分及NYHA分级得分均明显低于治疗前(P均<0.05)，且临床症状得分明显低于同期对照组(P<0.05)；对照组治疗24个月后NYHA分级得分明显低于治疗前(P<0.05)，但临床症状得分无明显改善(P>0.05)。见表1。

表1 2组慢性心力衰竭患者治疗前后临床症状得分及心功能分级比较分)

2.22组治疗前后心肌能量穿梭指标比较 2组治疗后PCr/ATP值明显升高(P均<0.05),Pi/PCr值和Pi/ATP值均明显降低(P均<0.05)，但2组治疗后各指标比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表2。

表2 2组慢性心力衰竭患者治疗前后心肌能量穿梭指标比较

2.32组治疗前后心脏重塑指标比较 2组治疗后除IVST无明显改善外(P均>0.05)，LVEDd、LVPWT、LVM、LVMI均明显降低(P均<0.05)，但2组治疗后各指标比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表3。

表3 2组慢性心力衰竭患者治疗前后心脏重塑指标比较

2.42组治疗前后血浆BNP、NT-proBNP水平比较 2组治疗后血浆BNP、NT-proBNP水平均明显降低(P均<0.05)，但2组治疗后比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表4。

表4 2组慢性心力衰竭患者治疗前后血浆BNP、NT-proBNP水平比较

3 讨 论

线粒体内肌酸激酶把ATP与肌酸结合形成PCr，由线粒体弥散入肌原纤维，在此通过肌酸激酶催化重新生成ATP，为肌纤维收缩提供能量，游离的肌酸再弥散回线粒体，此过程被称为肌酸激酶能量穿梭。心肌PCr和肌酸总含量在心力衰竭时大幅度下降，使ATP代谢发生紊乱[8]。肌酸激酶活性的丧失导致ATP转运显著下降，即细胞内的能量流下降[9]。11项研究包括1 474例患者的荟萃分析显示：直接补充肌酸和肌酸类似物可使血液中肌酸或磷酸肌酸升高，但不能有效纠正心力衰竭[8]。说明心肌的能量穿梭才是心肌能量供应的决定性阶段。

辅酶Q10是线粒体中的电子载体，其作为线粒体酶的辅酶是形成ATP的关键。新近研究显示：心力衰竭的严重性与辅酶Q10缺乏的严重性相关[10]。近年来，一些研究和荟萃分析的结果颠覆了以往有关辅酶Q10对心力衰竭无明确疗效的结论，认为较大剂量(60～300 mg/d)的辅酶Q10能够提高慢性心力衰竭患者的射血分数，改善纽约心功能分级，降低肺水肿、心源性哮喘、心律失常的发生率和住院率[11-13]。因而本研究以常规治疗加大剂量辅酶Q10治疗作为对照组。

参芪扶心口服液是根据古方参附汤、生脉饮、黄芪补血汤，结合现代药理学研究加减化裁而成，既往研究表明该药能抑制患者及动物的左室重构，并对睡眠剥夺引起的大鼠心功能损害有较好的防治作用[14-18]。本研究结果显示，治疗24个月后，治疗组临床症状得分及NYHA分级得分均明显降低，且临床症状得分明显低于同期对照组；对照组仅NYHA分级得分明显降低；2组治疗后PCr/ATP值均明显升高，Pi/PCr值、Pi/ATP值、LVEDd、LVPWT、LVM、LVMI及血浆BNP、NT-proBNP水平均明显降低，2组治疗后各指标比较差异均无统计学意义。提示在常规治疗基础上加服辅酶Q10或参芪扶心口服液，均可纠正心肌PCr/ATP、Pi/PCr的比例失调，二者可能通过调控慢性心力衰竭患者的心肌能量穿梭以纠正心脏重塑、改善心功能。鉴于目前辅酶Q10价格较贵，其用于治疗心力衰竭不在国内医保报销范围，推广使用有一定困难，而参芪扶心口服液可替代辅酶Q10，具有明显优势，易于推广应用。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。