神经突方向离散度和密度成像技术在脑胶质瘤术前分级中的应用

王 敏，姚佳琪，马东辉，黄小盼，韩鸿宇，王 红

新疆医科大学第二附属医院影像科，新疆 乌鲁木齐830011

作为神经系统中最常见的肿瘤，胶质瘤全球每年发病率约为7/10万［1］，具有预后差，复发率及病死率高的特点。恶性程度相对较低的Ⅰ～Ⅱ级胶质瘤称为低级别胶质瘤（LGG），肿瘤细胞主要以局限性生长为主，细胞增殖速度慢，肿瘤分化程度高，但仍有一定恶变倾向；Ⅲ级和Ⅳ级胶质瘤属于高级胶质瘤(HGG)，细胞密度升高，核分裂增加，其发病率为（3～5）/10万，多发于50～60岁老年人［2］，细胞异型性大，分化差。Ⅳ级以胶质母细胞瘤最为常见，恶化程度最高，约占原发性脑肿瘤的50%，特征为高死亡率和高复发率，预后极差，总生存率为14月［3］。目前，手术切除和术后辅助放化疗仍是胶质瘤的最佳治疗方案。正确的术前诊断和术前分级，正确的病变范围定位，是选择治疗策略、评估放化疗和预后生存率的关键步骤。当前，组织病理学检查是胶质瘤分级的最可靠的依据，但侵入性检查伴有一定的风险。

2012年Zhang等［4］提出神经突方向的离散度与密度成像（NODDI）技术，采用更类似人脑活组织生物物理模型，利用不同强度的扩散梯度提供比扩散张量成像更具体的指标来描述细胞微观结构。它具有临床可行的成像原理，将研究的范围从脑灰质扩展到了脑白质。目前，应用NODDI进行临床研究包括正常的大脑发育和衰老、神经紊乱和大脑连通性及颅脑肿瘤［5］。研究发现，经过完善原始数据信息能够进一步提高NODDI胶质瘤分级的准确性和可靠性［6］；有学者从ROC曲线中发现肿瘤实质区的神经突内体积分数（FICVF）对肿瘤分级具有良好的效能，通过综合考虑患者年龄变量和FICVF平均值在肿瘤实质和瘤周区域的差异性，可以获得胶质瘤分级诊断的最高性能［7］；也有研究证实FICVF在Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级之间均具有显著差异，而神经突方向离散度（ODI）仅在Ⅱ级与Ⅲ级之间、Ⅱ级与Ⅳ级之间具有显著差异，Ⅲ、Ⅳ级之间诊断效能较差［8］。但NODDI技术运用于胶质瘤疾病的研究目前还比较局限，结论均有一定差异，但大体表现出较高的临床价值。本文欲初步探讨NODDI新技术在脑胶质瘤术前分级及定位的应用价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2019年10月～2020年10月的27例经术后病理证实的脑胶质瘤患者。纳入标准：所有患者均有明确的术后病理结果；均于术前或者放化疗治疗前配合行头颅MRI平扫、轴位高级扩散扫描及MRI增强扫描，且图像资料齐全清晰；检查前患者已进行治疗手段；排除标准：扫描前已经接受相关治疗者；病变内部大范围的出血、坏死，病变实质显示不佳者；病理结果不明确；造影剂过敏或长时间检查难以配合患者；图像质量难以分析；MRI检查禁忌症的患者。其中男性14名，女性13名，年龄50.11±11.12岁。低级别胶质瘤11例，其中男5例、女6例；高级别胶质瘤16例，其中男9例、女7例。所有患者影像学检查前均签署MR增强扫描知情同意书。

1.2 检查方法

所有患者均于术前采用Philips Achieva TX 3.0 T MR成像系统，32通道高分辨头颅线圈。取仰卧舒服体位进行扫描。常规序列包括头颅平扫及增强扫描，后行轴位高级扩散扫描，常规扫描序列参数：T1WI：TR/TE 3000 ms/80 ms，视野230 mm×187 mm×119 mm，矩阵128×128，层厚/层间距5 mm/1 mm。T2WI：TR/TE 3000 ms/80 ms，视野230 mm×185 mm×119 mm，矩阵128×128，层厚/层间距5 mm/1 mm。FLAIR：TR/TE 11000 ms/36 ms，视野230 mm×199 mm×119 mm，矩阵128×128，层厚/层间距5 mm/1 mm。增强扫描对比剂选用钆喷酸葡胺注射液（Gd-DTPA，拜耳），剂量0.2 mL/kg。扩散峰度成像（DKI）扫描参数为TR 8700 ms，TE 88 ms，视野220 mm×220 mm，层厚4.0 mm，b 值为0、1000、2000 s/mm²，每个非零b值32个方向，DKI采集时间为10 min。

1.3 数据分析

将扫描得到的DKI 中的DICOM 文件转换成4dNIfTI文件，使用MRIcron软件选定病变层面最大的层面进行勾画，在Matlab R2013a利用NODDI编码程序经过后处理最后得到FICVF图、ODI图和各向同性体积分数（VISO）图。

兴趣区（ROI）的选取：由2名放射科主治医师共同合作分析图像，意见有分歧时协商一致，分析结果过程保持“三盲”。将各类参数图像导入Image J软件，对比同一层面的平扫和增强图像，勾画肿瘤实质区域、瘤周水肿区以及相对应的对侧正常脑白质区域（肿瘤明显强化的病例选择T2WI-SPAIR序列作为参考，无强化或轻度强化的病例则以高b值的扩散加权成像及T2WI-SPAIR相对照），至少选择病变显示最大层面及邻近的5个层面，每一个层面至少勾画5个ROI区域，ROI面积控制在变动不超过50 mm2，分别测定FICVF、ODI、VISO平均值。

1.4 统计分析

采用SPSS 21.0软件对数据进行统计分析。运用K-S检验进行正态性检验，均为非正态性数据，因此以中位数（四分位间距）表示，高、低级别胶质瘤实性成分与瘤周水肿独立组间比较采用Mann-WhitneyU检验，分析NODDI参数适合作为胶质瘤诊断的预测指标采用ROC曲线，并计算曲线下面积。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

27例患者中，低级别胶质瘤11例（图1），其中毛细胞型星形细胞瘤1例，少突胶质细胞瘤7例，少突-星形细胞瘤3例；高级别胶质瘤16例（图2），其中间变性星形细胞瘤3例，间变性少突胶质细胞瘤1例，间变性少突-星形细胞瘤1例，多形性胶质母细胞瘤11例。所有术后病理证实为脑胶质瘤病的患者中，高级别胶质瘤肿瘤实质区域的FICVF、VISO高于低级别胶质瘤组（P＜0.05，表1）；高级别胶质瘤组肿瘤实性区域ODI值高于低级别组，但差异无统计学意义（P＞0.05）。在肿瘤实性区域，FICVF、ODI、VISO 3个参数ROC曲线下面积分别为0.82、0.71、0.61（表3），其中FICVF、ODI可以作为诊断的依据（P＜0.05），而VISO 不适合作为诊断的依据（P＞0.05），且FICVF具有最大的诊断效能，灵敏度和特异度分别为92.60%和66.70%，即诊断效能方面，FICVF＞ODI＞VISO（图3）。高低级别胶质瘤瘤周水肿区域的参数值（表2）。在瘤周水肿区域，高级别胶质瘤的FICVF、ODI、VISO值均高于低级别组，但差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

图1 女性，42岁，左侧额叶少突胶质细胞瘤Fig.1 Female,42 years old,oligodendroglioma of left frontal lobe(gradeⅡ).

图2 女性，55岁，右侧半卵圆中心间变型星形细胞瘤Fig.2 Female,55 years old,anaplastic astrocytoma of right centrum semiovale(grade III).

dMRI的扩散主要是根据细胞内外的水分子扩散运动从而提供细胞完整性和微观结构信息［9］，扩散加权成像与扩散张量成像其二者基于水分子扩散呈自由扩散、非受限模型，本质上反应的是总体、非特异性的结构变化，因而不具体考虑单个组织的微观结构特征，如细胞外空间，轴突等［10-11］。因此，平均扩散率或分数各向异性的变化可能不归因于组织微观结构的特定变化，故无法反映非高斯分布的水分子扩散情况。DKI是近年来研究的热点［12］，虽然它通过峰度值来反应扩散运动偏离高斯分布的程度，但仅仅是在数字层面上对微米量级的水分子运动的描述，无法反映活体组织生理物理机制的微观改变。NODDI技术则采用了更贴合人类大脑真实微观结构的三室生物物理模型，“三室”也就是神经突内水的受限扩散/细胞内水分子扩散、神经突外水的受阻扩散/细胞外水分子扩散以及脑脊液中自由水的各向同性扩散。这3种空间的水分子扩散特点均不相同，从而产生3种特异的MR标准化信号。通过对获得信号的分离，可以获得3个重要指标，分别为FICVF、ODI、VISO，其中第一个指标主要用来反应神经突的密度，第2个指标主要用来量化神经突起的方向变化，而脑脊液体积分数用来反映自由水的扩散运动。

表1 高、低级别胶质瘤肿瘤实质区域参数值Tab.1 Parameter values of parenchymal regions in high-grade and low-grade gliomas

表2 高、低级别胶质瘤瘤周水肿区域参数值Tab.2 Parameter values of peritumoral edema regions in high-grade and low-grade gliomas

表3 胶质瘤肿瘤实质参数值对患病的诊断ROC分析Tab.3 ROC analysis of parenchymal parameter values for diagnosis of gliomas

图3 高低级别胶质瘤肿瘤实质区域NODDI序列参数ROC曲线Fig.3 ROC curve of NODDI sequence parameters in the parenchymal region of high and low grade gliomas.

为更准确的描述肿瘤实性成分、瘤周水肿及对侧正常脑白质3种不同区域的微观结构的不同，本研究参考Zhao等［7］采用的研究方法，通过选取脑胶质瘤患者的这3种不同区域作为感兴趣区进行比较分析，发现参数值的定量变化差异均有统计学意义，这可能与微观结构的细小变化有关。结果显示，在肿瘤实质区域，高级别组的FICVF、ODI及VISO值均高于低级别组，这与既往研究基本一致［13］，考虑是随着胶质瘤分级的增加，肿瘤会表现出更多的核异形性、多样性，以及更多的血管细胞坏死。胶质细胞弥漫性过度增生，导致密度越高，神经内空间体积越大，导致FICVF值的升高。另外，肿瘤细胞沿着血管和神经轴突周围浸润性生长，常常伴随着白质神经纤维束的降解和破坏，引起微观结构的变化和轴突束中的分散性较高，导致ODI升高［14］。细胞外成分主要由胶质细胞和肿瘤细胞构成，组织中水分子扩散能力主要取决于细胞外成分，故高级别胶质瘤因其细胞增殖及微血管密度升高，导致其表现为更高的VISO值；另一方面，胶质瘤因其血管内皮因子及水通道蛋白表达明显增强，破坏了血脑屏障，使得水分子、血浆蛋白从微血管中渗出，从而导致肿瘤组织周围的“血管源性”水肿［15］，高级别胶质瘤比低级别组更具有侵袭性，并渗透到周围脑组织，肿瘤浸润会影响正常脑组织的完整性，从而减少瘤周区扩散的障碍和限制。既往研究设想在瘤周水肿区域，HGG 组的FICVF 值低于LGG 组，LGG 组的FICVF 值低于对侧正常脑白质区；但本研究中除了HGG组的瘤周水肿区域的FICVF值较对侧正常脑白质区域的FICVF值低，高级别胶质瘤组较之低级别组的瘤周水肿区域均表现为更高的VISO 值、FICVF 值和ODI值，这与既往文献设想有一定偏差。笔者认为瘤周区域除了因微血管损害引起的水肿外，还应考虑到瘤周区域仍有大量肿瘤细胞浸润性生长［16］，从而导致水肿区域内细胞密度升高，水分子扩散明显受限，从而导致NODDI参数水平的升高。

本研究ROC曲线表明，FICVF对胶质瘤术前分级的判读价值最高，在Ⅳ级胶质瘤中FICVF平均值明显升高，提示FICVF与肿瘤细胞密度呈正相关。通过对ROC曲线的分析，当FICVF＞0.324、VISO＞0.158时，高级别胶质瘤可能性较低级别组可能性大，而当FICVF＜0.324、VISO＜0.158时，应考虑到低级别胶质瘤可能性大。

本研究的局限性主要体现在以下方面：第1，样本数量有限，对于肿瘤疾病这类精细的结构改变的微观描述的效能不能完全确立，有赖于今后更大规模的数据来体现NODDI技术的优势；第2，ROI是人为绘制，无法保证每次的准确性及可重复性，基于ROI的测量方法可能会导致某些偏差；第3，NODDI模型是物理学模型，我们的扩散梯度和体素大小的方向设置可能没有优化，提供的参数的本质是现象学的拟合，可能表示的是微结构特征的混合，而不是对特定组织特性的明确量化[17]，其对肿瘤组织微观结构的描述仍需要扩展。第4，NODDI的扫描时间常、扩散参数不稳定性等缺陷仍需要磁共振技术的进一步发展。

综上所述，NODDI技术能够提供定量指标来帮助胶质瘤的精准术前分级，且较其他功能成像表现出更高的诊断价值，参数中FICVF具有最高的诊断效能，可以利用其来描述胶质瘤肿瘤实质及瘤周水肿区域的微观结构改变。NODDI技术使更准确的无创性胶质瘤术前分级成为可能。