急性基底节区梗塞患者的语言功能与不同程度胆碱能通路损害的相关性

袁锡球，黄龙龙，黄志强

东莞市人民医院神经内科，广东 东莞523000

脑梗塞患者常伴有语言功能损害［1-3］，传统的观点认为失语症系由大脑优势半球皮层经典语言区病变所致，基底节区等皮层下结构被认为是语言不能区［4-5］。随着现代影像学检查技术的不断发展及应用，皮质下结构损害所致的失语症越来越多地被识别，并命名为皮质下失语［6-8］。目前，脑卒中后失语症的治疗手段以针灸、语言训练为主［9］，最近越来越多的研究结果显示以多奈哌齐为代表的胆碱酯酶抑制剂可有效改善脑卒中患者的失语临床症状［10-11］。但目前关于皮质下结构在语言过程中所起的作用尚不十分明确。鉴于胆碱能通路主要分布在皮质下白质结构，胆碱能抑制剂药物可改善脑卒中患者的语言功能损害，有理由推测分布在皮质下结构的胆碱能通路可能参与了卒中后失语的发病机制。目前国内外关于胆碱能通路与卒中后失语的相关性研究报道甚少。本课题针对胆碱能通路病变损害的不同程度对底节区梗塞患者语言功能损害特点的研究，拟进一步阐述皮质下失语的临床特点及可能发病机制，为探索失语症有效治疗手段提高实验资料及理论基础。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究为一项前瞻性研究的回顾性分析。收集2018年10月～2020年10月东莞市人民医院神经内科收治的初次发病并伴有语胆碱能通路损害的202例患者，其中135例伴有语言功能损害的患者。纳入标准：所有患者符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》中的相关标准；经颅脑MRI检查证实为基底节区脑梗塞；汉语失语检查法确诊存在语言功能损害；对本研究内容知情了解，自愿参与本研究，签署知情同意；依从性强，可配合检查。排除标准：非首次发病；颅脑MRI证实是皮层梗塞及合并的脑叶皮层的梗塞；合并心、肝、肾、肺等重要脏器功能障碍及肿瘤性疾病；文盲、视力及听力障碍、痴呆、意识障碍不能配合。

入组的135例患者中男性81例，女性54例，年龄66.97±8.30岁，受教育年限7.32±1.68年；吸烟史76例，饮酒史79例；高血压94例（收缩压：154.71±14.58 mmHg、舒张压：86.36±4.86 mmHg）；糖尿病56 例（5.86±0.56 mmol/L）；高低密度脂蛋白（LDL-C）79 例（3.42±0.40 mmol/L）；高同型半胱氨酸（Hcy）80 例（14.96±3.65 mmol/L），高尿酸40 例（290.10±82.08 μmol/L）。有语言功能损害与无语言功能损害组在性别、受教育年限、吸烟史、饮酒史、高血压、糖尿病等一般资料差异无统计学意义（P＞0.05，表1）。本研究已获得东莞市人民医院伦理委员会批准，所有患者或家属签署知情同意书。

1.2 临床资料及量表评定

1.2.1 临床资料的收集 记录所有患者的一般资料：包括性别、年龄、身高、体质量、利手、教育程度、血压、既往史、用药史、饮酒史、吸烟史、家族史；患者均完成血常规、低密度脂蛋白、同型半胱氨酸（Hcy）、肝、血肌酐、尿酸、电解质、尿酸、空腹血糖、糖化血红蛋白及颅脑MRI+DWI+MRA+SWI、心脏彩超、颈动脉血管彩超、心电图、肝胆胰脾彩超；根据颅脑MRI影像计算脑梗塞病灶体积:先计算梗塞病灶的层面数，各梗塞层面面积×层距（mm×mm）。颅脑核磁共振扫描仪（西门子，型号：Skyra 3.0T）参数设置：T1加权成像回波时间20 ms、重复时间1909 ms，320×224矩阵；T2加权成像回波时间125 ms、重复时间5000 ms，320×320矩阵；液体衰减反转成像回波时间159 ms、重复时间8505 ms，256×192矩阵；弥散加权成像回波时间81.70 ms、重复时间4800.00 ms，矩阵128×130；磁敏感加权成像回波时间47.50 ms、重复时间78.60 ms。

1.2.2 量表评定（1）胆碱能通路高信号评分量表（CHIPS）［12］：采用解剖标志在三脑室和四脑室层面的4个轴位像上，内侧通路（扣带回白质）和外侧通路(外囊和半卵圆中心)被分成10个区域。从下往上依次为低外囊层面、高外囊层面、放射冠层面和半卵圆中心层面，低外囊层面分为前区和后区（左右共4区）；高外囊层面分为前部、后部和扣带回区（左右共6区）；放射冠层面分为前区、后区和扣带回区（左右共6区）；半卵圆中心层面分为前区和后区（左右共4区）。每个区白质损害的程度分为3级，正常为0分，累及区域的1/2以下为1分，累及区域的1/2以上为2分。左右侧分别评分。从下往上，由于胆碱能纤维向上投射并在白质内分散，每一层面有不同的加权系数，层面1为4，层面4为1。单侧半球最大最终分为50分，双侧最大为100分（图1）。按CHIPS得分结果分成轻度异常（1～3分）组（A组）、中度异常（4～7分）组（B组）、重度异常（≥8分）组（C组）；（2）标准汉语失语检查量表（ABC）［13］：包括谈话、听理解、复述、命名、阅读、书写、结构与视空间、运用8个分测验，用于区分失语类型及判断严重程度。并根据其谈话、听理解、复述、阅读及书写等项目的得分分为轻、中、重度3组；患者得分超过该项目总得分的75%者为轻度，占总分51%～75%者为中度，低于51%为重度。

1.3 统计学方法

采用SPSS24.0统计软件进行数据分析。计数资料采用百分比描述，两组间比较行χ2检验；符合正态分布和方差齐性的计量资料以均数±标准差表示，组间比较行两样本t检验及单因素方差分析；危险因素筛选采用回归分析比较。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 伴胆碱能通路损害的急性基底节梗塞患者语言功能损害的特点

图1 胆碱能通路示意图Fig.1 Schematic diagram of cholinergic pathway.

病灶在侧脑室、放射冠、内囊后肢的患者容易合并语言功能损害（图2）。根据ABC评分量表，入组患者的语言功能损害主要表现为：（1）谈话项目：患者在语言流畅度及构音损害为主，大部分表现为非流利性构音障碍，介于流利与非流利之间，呈中间型失语症表现，仅在重度异常组出现12例患者呈典型的运动性失语表现，构音方面损害主要表现在韵母发声损害为主，如：尺（che）、哥（guo）、窗户（qiangfu）、汽车（qicie）；（2）理解项目：大部分患者在问题“每年中秋节在端午节前先过吗？”、“在北京七月下雪吗？”、“农民用斧头割草吗？”、“冰在水里会沉吗？”4个问题出错几率高；（3）复述项目：患者在“所机全微他”分项目复述困难；（4）命名项目：患者主要在列名分项目的构词障碍，反应命名项目在“天黑了什么可以使房间亮？”及“用什么点烟？”得分低；（5）阅读项目，患者在指令动作并执行、读句选答填空分项目得分低；（6）书写项目：大部分患者在听写部分、写病情两分项目得分低，出现较明显的字形、字音、字义的错写，写病情方面大部分患者语句简单、缺乏主谓宾、语法结构；（7）结构与视空间项目：患者空间感差，大部分存在以平面图替代空间结构图（图3）；（6）运用及计算项目患者大部分保留，得分较高。

图2 语言功能损害患者常见的梗塞位置Fig.2 High incidence of infarction in patients with language impairment.

图3 语言功能损害患者听写、空间画图及自主书写项目Fig.3 Dictation,spatial drawing and autonomous writing of patients with language impairment.

2.3 伴胆碱能通路损害的急性基底节梗塞患者语言功能损害的危险因素分析

合并吸烟、饮酒、高血糖、高LDL-C、高血压、高同型半胱氨酸血症患者比例高，经两独立样本比较有语言功能损害患者与无语言功能损害患者两组，结果显示：年龄（F=8.95，P=0.003）、梗塞体积（F=21.29，P=0.000）、高Hcy（F=5.05，P=0.026）、高低密度脂蛋白（F=4.37，P=0.038）、饮酒史（χ2=4.17，P=0.041）的两组差异有统计学意义（表1）；Logistic 回归分析结果显示年龄（OR=0.871，95%CI=0.820～0.924，P=0.000）、高Hcy（OR=0.781，95%CI=0.689～0.885，P=0.000）、梗塞灶体积（OR=0.990，95%CI=0.985～0.994，P=0.000）是发生语言功能损害的危险因素（表2）。

表1 有语言功能损害与无语言功能损害组的临床特征比较Tab.1 Comparison of clinical features between Group with and without language impairment

表2 语言功能损害患者的相关影响因素Logistic回归分析Tab.2 Logistic regression analysis of related influencing factors in patients with language impairment

2.4 ABC量表评分对比

3组患者的ABC量表评分（表3）。3组单因素方差分析并经两两比较，结果显示，在谈话、理解、命名、阅读、书写、结构与视空间6个项目，得分差异有统计学意义（P＜0.05，表4）；在复述项目，A组与B组、C组与A组之间差异有统计学意义（P=0.000），C组与B组差异无统计学意义（P=0.244）；3组在运用、计算项目得分经两两比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。

表3 患者ABC量表评分比较Tab.3 Comparison of standard ChineseAphasia Checklist scores among the patients(Mean±SD)

3 讨论

有研究发现，以基底节区损害为主的疾病（如肝豆状变性［14］、帕金森病［15］及累及基底节区的脑血管病［16］）等均可出现语言功能损害的临床表现，进一步研究发现基底神经节病变导致的语言障碍不同于皮质病变导致的语言障碍［17］，表现在不同的语言结构层次上，包括音位层面［18］、词语形态层面［19］及句法层面［20］。利用现代影像学技术研究发现人类基底神经节的功能不仅是一个接受皮质运动管理、参与运动控制的结构，还是一个与其他功能皮质组成神经回路，参与语言、计划、执行等高级神经功能的结构［21-22］，因此将底节性失语作为一种独立的失语类型。

本研究发现伴有胆碱能耐通路损害的脑梗塞患者，病灶在侧脑室、放射冠区、内囊后肢为患者出现语言损害的高发部位，说明底节性失语病人所发生的语言障碍可在非优势侧病变时发生。谈话方面损害主要表现在字音或语调发音不准，但不偏离原来的音位，不影响对患者说话内的理解。命名方面，患者对词命名、颜色命名、反应命名均较好，但在列名计分项有较明显障碍。朗读、文字的理解较好。自主书写方面，表现为书写字形结构的各种缺陷，如笔划、偏旁的遗漏、添加，构字中近形替代、近义替代、近音替代明显；在写病情项目时，存在较多语法错误。本研究出现的以上语言功能损害特点与既往研究结论相似［23-24］。

另外，本研究进一步发现：既往研究显示复述相对保留，但同时发现患者对长句复述差，对较复杂的口头指令执行障碍，原因考虑可能与梗塞病灶体积大小有关；既往研究发现脑梗塞后出现语言功能损害的发生率为35%［25］，本研究202例患者中出现语言损害的病例数为135例，发生率66.8%（P=0.00），说明伴有胆碱能通路损害的患者出现语言功能损害的发病率高；CHIPS中度、重度异常患者对比轻度异常患者在在谈话、理解、阅读、命名、书写、结构与视空间6个项目得分差异有统计学意义，研究结果表明伴随胆碱能通路损害程度加重，患者语言损害的程度亦随之加重。分析原因可能为胆碱能通路经过低外囊层面、高外囊层面、放射冠层面和半卵圆中心4个层面，这4个层面分布着许多神经传导束、传导通路、神经网络，主导人体的肢体运动及动作精确性等众多复杂功能，胆碱能通路损害提示了椎体系、椎体外系、视放射通路也伴随出现损害的可能［26］；另外，本研究不同于既往研究的原因不排除为本研究样本量偏小的可能，这也有待进一步的研究证实。

表4 患者的ABC评分量表各分项目得分方差分析Tab.4 Analysis of variance of each sub-item score of theABC scoring scale for the patients

本研究发现伴胆碱能通路损害的脑梗塞患者出现语言功能损害与年龄、梗塞病灶体积大小相关，与既往研究相似。已有的研究表明Hcy可通过氧化应激损伤等多种机制损伤血管内皮细胞，导致动脉硬化、血栓形成［27-29］，是中重度脑白质变性、脑梗死、动脉粥样硬化的独立致病因素［30-31］。除年龄、梗塞病灶体积大小因素外，本研究进一步发现高Hcy也是基底节区脑梗塞患者出现语言功能损害的危险因素，这与部分研究结果相似［32］。但高Hcy是否可导致脑梗塞患者出现语言功能损害及相应的病理机制，有待进一步的研究证实。

本研究仍存在一些不足：首先，本研究的样本量偏小，可能会直接影响到分析的准确性；其次，本次研究的结果Logistic回归分析发现年龄、高同型半胱氨酸及梗塞病灶体积大小是伴胆碱能通路损害的基底节区梗塞患者出现语言功能损害的危险因素，因此本研究的不足也包括未能排除其他危险因素可能存在的影响作用，如脑白质疏松、萎缩程度、服药史、遗传史等；另外，本研究采用的是CHIPS量表、ABC标准操作量表进行胆碱能通路损害程度、语言功能损害程度的诊断，可能存在人为主观因素导致判断结果的误差，缺乏了定性的金标准。因此，在以后的研究设计中，需扩大样本量，使用国际统一的诊断标准以减少异质性和提高统计分析的准确性。

综上所述，基底节性失语是一种重要的失语类型，患者语言功能损害的程度可能与其胆碱能通路的损害程度相关，同时高龄、高Hcy及梗塞病灶体积大小是基底节区梗塞患者出现语言功能损害的危险因素。胆碱能通路是中枢神经系统重要的结构，且胆碱能系统在脑卒中后失语发病机制过程中存在一定的作用。因此，对胆碱能通路在脑梗塞患者的语言功能损害作用的进一步研究，可能为探讨脑卒中后失语症患者的药物治疗提供研究方向。