NT-proBNP、HGF和GDF-15在射血分数保留型心衰患者中的表达及预后价值

陈忠锐

【摘要】 目的：探討NT-proBNP、HGF和GDF-15在射血分数保留型心衰（HFpEF）患者中的表达及其预测价值。方法：选择2018年7月-2019年3月于本院就诊的慢性心力衰竭患者100例，根据患者左室射血分数是否>50%分为HFpEF组和射血分数降低型心衰（HFrEF）组，同时将50例同期住院心功能正常者作为对照组。收集三组患者病史、心功能、生化指标、血常规、N末端脑钠肽（NT-proBNP）、肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）、生长分化因子-15（growth differentiation factor-15，GDF-15）等临床资料;采用多元logistic回归分析HFpEF的危险因素，并绘制ROC曲线比较诊断价值;比较HFpEF组和HFrEF组发生主要心血管不良事件（MACE）和未发生MACE患者的NT-proBNP、GDF-15和HGF水平。结果：三组性别、心率、心功能分级、NT-proBNP、肌钙蛋白、尿酸、房颤病史、GDF-15、HGF比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。其中HFpEF组的GDF-15、HGF水平均显著高于对照组和HFrEF组，差异均有统计学意义（P<0.05）。logistic回归分析结果显示性别、心率、心功能分级、NT-proBNP、GDF-15、HGF、房颤病史是HFpEF的危险因素（P<0.05）。ROC曲线显示NT-proBNP诊断HFpEF的AUC为0.603，截断值为1 762.54 pg/mL，特异度为0.605，敏感度为0.482;GDF-15诊断HFpEF的AUC为0.633，截断值为1 378.12 pg/mL，特异度为0.611，敏感度为0.606;HGF诊断HFpEF的AUC为0.706，截断值为668.45 pg/mL，特异度为0.628，敏感度为0.630;NT-proBNP、GDF-15、HGF三者联合诊断HFpEF的AUC为0.821，特异度为0.615，敏感度为0.781。随访1年，100例慢性心力衰竭患者中发生MACE占34%（34例），其中全因死亡2例、住院期间病死1例、再入院治疗31例，未发生MACE占66%（66例）。HFpEF组中发生MACE占46%（23例），HFrEF组中发生MACE占22%（11例）。HFpEF组发生MACE患者的NT-proBNP水平显著低于HFrEF组（P<0.05）。结论：女性、心率快、心功能分级差、NT-proBNP、GDF-15、HGF、房颤病史是HFpEF的危险因素，当NT-proBNP、GDF-15、HGF三者联合检测时对HFpEF的辅助诊断价值较高，且对患者的预后具有重要价值。

【关键词】 NT-proBNP GDF-15 HGF 射血分数保留型心衰

The Expression and Prognostic Value of NT-proBNP， HGF and GDF-15 in Patients with Ejection Fraction Preserved Heart Failure/CHEN Zhongrui. //Medical Innovation of China， 2021， 18（30）： 0-020

[Abstract] Objective： To investigate the expression and predictive value of NT-proBNP， HGF and GDF-15 in patients with heart failure with preserved ejection fraction. Method： A total of 100 patients with chronic heart failure admitted to our hospital from July 2018 to March 2019 were selected and divided into HFpEF group and HFrEF group according to whether left ventricular ejection fraction >50%， and 50 patients with normal cardiac function in the same period were selected as the control group. The medical history， cardiac function， biochemical indexes， blood routine， N-terminal brain natriuretic peptide （NT-proBNP）， hepatocyte growth factor （HGF）， growth differentiation factor-15 （GDF-15） and other clinical data of three groups were collected; multivariate logistic regression was used to analyze the risk factors of HFpEF， and ROC curve was drawn to compare the diagnostic value; NT-proBNP， GDF-15， and HGF levels were compared between HFpEF and HFrEF patients with major adverse cardiovascular events （MACE） and those without MACE. Result： Comparison of gender， heart rate， cardiac function grade， NT-proBNP， troponin， uric acid， history of atrial fibrillation， GDF-15 and HGF in the three groups， the differences were statistically significant （P<0.05）. The GDF-15 and HGF levels in HFpEF group were significantly higher than those in control group and HFrEF group， the differences were statistically significant （P<0.05）. logistic regression analysis showed that gender， heart rate， cardiac function grade， NT-proBNP， GDF-15， HGF and history of atrial fibrillation were risk factors for HFpEF （P<0.05）. ROC curve showed that the AUC of HFpEF diagnosed by NT-proBNP was 0.603， truncation value was 1 762.54 pg/mL， specificity was 0.605， and sensitivity was 0.482. The AUC， cut-off value， specificity and sensitivity of GDF-15 for HFpEF diagnosis were 0.633， 1 378.12 pg/mL， 0.611 and 0.606 respectively. The AUC of HFpEF was 0.706， the cut-off value was 668.45 pg/mL， the specificity was 0.628， and the sensitivity was 0.630. The AUC， specificity and sensitivity of NT-proBNP， GDF-15 and HGF combined diagnosis of HFpEF were 0.821， 0.615 and 0.781 respectively. During the 1-year follow-up， MACE occurred in 34% （34 cases） of the 100 patients with chronic heart failure， including 2 cases all-cause deaths， 1 case death during hospitalization， 31 cases re-hospitalization， and 66% （66 cases） without MACE. MACE occurred in 46% （23 cases） of HFpEF group and 22% （11 cases） of HFrEF group. The level of NT-proBNP in MACE patients of HFpEF group was significantly lower than that in HFrEF group （P<0.05）. Conclusion： Female， rapid heart rate， poor grading of cardiac function， NT-proBNP， GDF-15， HGF， and history of atrial fibrillation are risk factors for HFpEF. Combined detection of NT-proBNP， GDF-15， and HGF has high auxiliary diagnostic value for HFpEF， and has important prognostic value for patients.

[Key words] NT-proBNP GDF-15 HGF Heart failure with preserved ejection fraction

First-authors address： Benxi Central Hospital， Benxi 117000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.30.004

心力衰竭是由于心脏功能或者结构异常而导致心脏射血或者充盈功能异常的临床综合征，是心内科常见病与高发病，主要临床表现为体液潴留和活动受限[1]。心力衰竭主要分为射血分数降低型心衰（HFrEF）、射血分数保留型心衰（HFpEF），HFpEF是指左室射血分数≥50%，但有心衰的临床症状和体征，研究发现，HFpEF多继发于心肌受损，多以心室舒张功能受损为主，且好发于老年患者，随着人口老年化的加重，HFpEF的发病率逐渐增加，且目前尚无特定的治疗能有效降低HFpEF的发病率和病死率，将会加重医疗负担，因此，HFpEF的早期诊断和治疗对于患者的预后至关重要[2]。NT-proBNP属于利钠肽家族成员之一，是心力衰竭的辅助诊断和治疗效果的评判指标之一[3]。肝细胞生长因子（HGF）为一种多功能的细胞因子，具有抗炎、保护血管内皮的作用，生化分化因子15（GDF-15）是转化生长因子家族成员之一，在压力负荷增大、氧化应激损伤、炎症反应中表达增加[4-5]。近年来研究发现HGF、GDF-15在心衰患者体内表达增加，但其在HFpEF患者体内的表达情况尚不明确，因此，本研究拟探讨NT-proBNP、HGF及GDF-15在HFpEF组患者中的表达情况与对患者预后的预测价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2018年7月-2019年3月于本院就诊的慢性心力衰竭患者100例，根据患者左室射血分数是否>50%分为HFpEF组（n=50）和射血分数降低型心衰（HFrEF）组（n=50），同时将50例同期住院心功能正常者作为对照组。纳入标准：（1）心力衰竭患者符合慢性心力衰竭的诊断标准[6];（2）病程>6个月;（3）对照组选取同期住院且排除心衰患者，心电图、超声心动图、胸片等未见明显异常。排除标准：（1）合并肥厚梗阻性心肌病、心肌梗死等其他严重心血管疾病;（2）感染、恶性肿瘤、结缔组织病;（3）肝肾功能不全;（4）不能配合者。所有患者均同意签署知情同意书，本研究经本院伦理委员会批准。

1.2 方法 收集三组患者病史、心功能、生化指标、血常规等临床资料，NYHA心功能分级由两名专业的心内科医生进行评定。所有患者出院后随访1年，观察患者MACE的发生情况。（1）所有患者均在入院第2天采取外周静脉血，血常规、生化指标由全自动生化分析仪测定（深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司，型号：BS-200）。心脏彩超指标由超声科医生进行操作，记录患者左室射血分数数据。氨基末端脑钠肽（NT-proBNP）、GDF-15、HGF水平用酶联免疫吸附法检测，试剂盒由上海源叶公司提供。（2）记录患者出院1年内电话或门诊随访结果，MACE事件包括因心衰再次住院、住院期间病死和全因死亡。

1.3 观察指标 比较三组临床资料;logistic回归分析HFpEF的危险因素;NT-proBNP、GDF-15、HGF诊断HFpEF的ROC曲线分析;比较HFpEF组和HFrEF组患者的NT-proBNP、GDF-15、HGF。

1.4 统计学处理 采用SPSS 22.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。采用多元logistic回归分析危险因素，绘制ROC曲线，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组临床资料比较 三组性别、心率、心功能分级、NT-proBNP、肌钙蛋白、尿酸、房颤病史、GDF-15、HGF比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。其中HFpEF组的GDF-15、HGF水平均显著高于对照组和HFrEF组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2 HFpEF的危险因素logistic回归分析 以HFpEF为因变量，性别（男=0，女=1）、心率、心功能分级、NT-proBNP、肌钙蛋白、尿酸、房颤病史（否=0，是=1）、GDF-15、HGF为自变量建立多元回归模型，结果显示性别、心率、心功能分级、NT-proBNP、GDF-15、HGF、房颤病史是HFpEF的危险因素（P<0.05），见表2。

2.3 NT-proBNP、GDF-15、HGF诊断HFpEF的ROC曲线 ROC曲线显示NT-proBNP诊断HFpEF的AUC为0.603，截断值为1 762.54 pg/mL，特异度为0.605，敏感度为0.482;GDF-15诊断HFpEF的AUC为0.633，截断值为1 378.12 pg/mL，特异度为0.611，敏感度为0.606;HGF诊断HFpEF的AUC为0.706，截断值为668.45 pg/mL，特异度为0.628，敏感度为0.630;NT-proBNP、GDF-15、HGF三者联合诊断HFpEF的AUC为0.821，特异度为0.615，敏感度为0.781，见图1。

2.4 HFpEF组和HFrEF组患者的NT-proBNP、GDF-15、HGF比较 随访1年，100例慢性心力衰竭患者中发生MACE占34%（34例），其中全因死亡2例、住院期間病死1例、再入院治疗31例，未发生MACE占66%（66例）。HFpEF组中发生MACE占46%（23例），HFrEF组中发生MACE占22%（11例）。HFpEF组发生MACE患者的NT-proBNP水平显著低于HFrEF组（P<0.05）。与同组未发生MACE者比较，HFpEF组和HFrEF组发生MACE者的NT-proBNP、GDF-15、HGF均较高（P<0.05）。见表3。

3 讨论

心力衰竭是各种心脏疾病的终末期阶段，HFpEF占心衰的50%左右，发病人群以老年女性为主，且多合并房颤、高血压、肾功能不全等多种疾病，流行病学显示HFpEF的发病率有逐年上升的趋势，且住院时间更长，HFpEF住院患者的病死率明显高于HFrEF患者[3，7]。

HFpEF的发病机制尚不明确，目前研究证实HFpEF的病理生理机制为左室心肌顺应性降低和心肌主动松弛功能受限，进而导致左室充盈受限，尽管，HFpEF的左室射血分数正常，但是由于射血量不足，仍然会有心衰的症状和体征，临床确诊难度较大[8]。BNP、半乳糖凝集素3等是HFpEF的生物学标志物，BNP诊断HFpEF的特异性和敏感性较高，但研究发现仍有大约30%的HFpEF患者BNP表达水平处于正常范围，进一步加大了临床确诊难度[9]。因此，探索方便快捷的生物学标志物以提高HFpEF的诊断价值是目前研究的关键。

本研究结果显示：三组性别、心率、心功能分级、NT-proBNP、肌钙蛋白、尿酸、房颤病史、GDF-15、HGF比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。进一步进行logistic回归分析结果显示性别、心率、心功能分级、NT-proBNP、GDF-15、HGF、房颤病史是HFpEF的危险因素（P<0.05）。研究发现，年龄是多种疾病的危险因素，年龄大于70岁和50～70岁年龄段HFpEF的发病率分别高达50%和35%左右，年龄是HFpEF最重要的危险因素之一[2]。女性患者HFpEF的发病率更高，陈宏等[10]的研究也表明女性、高龄是HFpEF的临床特征，其原因可能与女性体内性激素水平较高有关。一项对于高血压小鼠的研究发现，随着高血压小鼠年龄的增加，小鼠心内膜及心外膜下心肌纤维明显增加，提示高血压可能是HFpEF的重要病理生理机制[11]。黄樱硕等[12]的研究发现心率快、心功能分级差、冠心病史、高血压史、房颤病史等是HFpEF的危险因素，Mountantonakis等[13]对心衰患者的研究发现新发性房颤是HFpEF的独立危险因素，两者之间可通过心电传导、离子活动和心肌重构相互影响。而本研究结果显示年龄、冠心病史、高血压史不是HFpEF的危险因素，其可能原因为本研究病例数较少、区域差异和纳入标准不同等。

NT-proBNP属于利钠肽家族成员，与BNP同源但无生物活性，当心室体积和压力增加时分泌增加，可判断心力衰竭[3，14]。GDF-15首先发现于巨噬细胞，是转化因子超家族成员之一，在正常人体内表达具有组织特异性，动物实验发现GDF-15具有抑制心肌肥厚和心脏重构的作用，对心衰的诊断有一定的价值，并且对心衰的预后和不良心血管事件有一定的预测价值[15-17]。HGF是间质细胞衍生的细胞因子，具有抑制心肌凋亡、抑制心室重构、促进血管增生和抗炎的作用，研究发现HGF在慢性心力衰竭患者体内表达明显，且与心衰的严重程度相关[4，18]。本研究结果显示NT-proBNP、GDF-15、HGF在对照组、HFrEF组与HFpEF组患者表达水平明显不同。郭影等[19]的研究发现GDF-15、HGF水平增加提示不良预后，且两者联合可明显提高对慢性心力衰竭的诊断准确性。本研究结果显示

NT-proBNP、GDF-15和HGF诊断HFpEF特异度分别为0.605、0.611、0.628，敏感度分别为0.482、0.606、0.630，敏感度和特异度均较低，诊断价值较低，而NT-proBNP、GDF-15、HGF三者联合诊断HFpEF的AUC为0.821，特异度为0.615，敏感度为0.781。诊断敏感性明显增加，诊断准确性提高，诊断价值明显增加。早期诊断、危险分级并及时给予治疗对改善预后尤为重要，而寻找一些客观、准确的生物学指标诊断和评估HFpEF患者预后对临床诊治具有显著价值。本研究经随访1年后的慢性心力衰竭患者发现HFpEF组发生MACE的概率大于HFrEF组，通过测定所有患者的NT-proBNP、GDF-15和HGF指标，结果显示在所有发生MACE患者中HFpEF组的NT-proBNP水平显著低于HFrEF组，说明通过检测NT-proBNP、GDF-15和HGF，可用于预测不良心血管事件的发生。

综上所述，女性、心率快、心功能分级差、NT-proBNP、GDF-15、HGF、房颤病史是HFpEF的危险因素，当NT-proBNP、GDF-15、HGF三者聯合检测时可用于HFpEF的诊断和严重程度的评估，且对患者预后具有重要价值。

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（收稿日期：2021-02-18） （本文编辑：姬思雨）