拉莫三嗪联合丙戊酸钠对初诊癫痫的临床疗效评价

孟庆林 苗爱亮 李俊 张慧敏

【摘要】 目的：探讨拉莫三嗪联合丙戊酸钠治疗初诊癫痫的临床效果。方法：选取本院2016年

3月-2020年12月初诊癫痫患者60例，采用随机数字表法分为对照组（n=30）和观察组（n=30）。对照组给予丙戊酸钠治疗，观察组给予拉莫三嗪联合丙戊酸钠治疗。两组均持续治疗6个月，观察两组临床治疗效果、治疗前后细胞因子肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素-Iβ（interleukin-Iβ，IL-Iβ）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平及不良反應的发生情况。结果：观察组治疗总有效率为96.67%，高于对照组的73.33%，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗前，两组间血清TNF-α、IL-Iβ及IL-6水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组血清TNF-α、IL-Iβ、IL-6水平均低于治疗前，且观察组各细胞因子水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。两组治疗期间的不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：拉莫三嗪联合丙戊酸钠治疗初诊癫痫临床效果确切，安全性较好，在临床治疗中值得借鉴。

【关键词】 癫痫 拉莫三嗪 丙戊酸钠 细胞因子

Clinical Efficacy of Lamotrigine Combined with Sodium Valproate in the Treatment of Newly Diagnosed Epilepsy/MENG Qinglin， MIAO Ailiang， LI Jun， ZHANG Huimin. //Medical Innovation of China， 2021， 18（34）： 089-093

[Abstract] Objective： To evaluate the clinical efficacy of Lamotrigine combined with Sodium Valproate in the treatment of newly diagnosed epilepsy. Method： A total of 60 newly diagnosed epilepsy patients in our hospital from March 2016 to December 2020 were selected and randomly divided into control group （n=30） and observation group （n=30）. The control group was treated with Sodium Valproate， and the observation group was treated with Lamotrigine combined with Sodium Valproate. Both groups were treated continuously for 6 months. Clinical efficacy， cytokine levels [tumor necrosis factor-α （TNF-α）， interleukin-Iβ （IL-Iβ）， interleukin-6 （IL-6）] and adverse reactions of the two groups were observed. Result： The total effective rate of the observation group was 96.67%， which was higher than 73.33% of the control group， the difference between two groups was statistically significant （P<0.05）. Before treatment， there were no significant differences in the levels of TNF-α， IL-Iβ and IL-6 between the two groups （P>0.05）. After treatment， the levels of serum TNF-α， IL-Iβ and IL-6 in two groups were lower than those before treatment， and the levels of cytokines in the observation group were significantly lower than those in the control group （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions during treatment between two groups （P>0.05）. Conclusion： Lamotrigine combined with Sodium Valproate is effective and safe in the treatment of newly diagnosed epilepsy. It is worthy of reference in clinical treatment.

[Key words] Epilepsy Lamotrigine Sodium Valproate Cytokine

First-author’s address： Suqian First People’s Hospital， Suqian 223800， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.34.021

癫痫是神经系统常见疾病之一，流行病学显示，我国癫痫患病率约为5‰，年发病率为（50～70）/

10万，目前我国有900万以上的癫痫患者，每年新发患者（65～70）万[1-3]。癫痫发病机制复杂，临床发作有突发性、反复性等特点，能够迁延数年甚至终生，对患者的生活和健康产生严重影响。有研究认为，对初次诊断的癫痫患者首选单药治疗[4-5];也有学者认为，新诊断的癫痫患者可以联合治疗，提出合理且适量的不同作用机制的联合用药可能产生更为显著的临床疗效，在不增加不良反应的同时提高疗效[6-7]。本研究以初诊癫痫患者为研究对象，探讨拉莫三嗪联合丙戊酸钠治疗初诊癫痫的临床效果，为初诊癫痫联合用药的有效性和安全性提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年3月-2020年12月于宿迁市第一人民医院接受治疗的60例初诊癫痫患者作为研究对象。（1）纳入标准：①经临床症状、脑电图、头颅CT等初次确诊癫痫;②既往无抗癫痫药物使用情况;③无脑肿瘤、脑血管畸形及神经变性疾病等;④血常规、肝肾功能电解质及血糖无异常。（2）排除标准：①假性发作;②合并心、肝、肺、肾等重要脏器功能障碍及各种原因导致的肝功能异常、凝血功能异常等全身性疾病，合并颅内活动病变，恶性肿瘤;③酒精依赖或药物滥用;④妊娠期或哺乳期患者;⑤治疗依从性较差、不能够合作者;⑥对研究所用药物过敏或有其他不良反应的患者。患者年龄18～55岁;男35例，女25例。采用随机数字表法分为对照组（n=30）和观察组（n=30）。本研究经医院伦理委员会审核批准，且患者均知情同意。

1.2 方法 对照组给予口服丙戊酸钠治疗，指导患者服用丙戊酸钠[生产厂家：赛诺菲（杭州）制药有限公司，批准文号：国药准字H20030537，规格：0.25 g]，起始剂量为5～10 mg/kg、2次/d，治疗1周后，根据发作频次、程度等症状缓解情况逐渐加量至15～20 mg/kg、2次/d，后期剂量可根据患者具体情况适当调整;但每次剂量不超过400 mg、以避免药物浓度过高。观察组给予口服拉莫三嗪联合丙戊酸钠治疗，丙戊酸钠用法用量同对照组，按照常规治疗指导患者口服拉莫三嗪片（生产厂家：波兰GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A.，批准文号：注册证号H20160513，规格：50 mg），初始剂量为25 mg/次，1次/d，连续用药2周;若无明显不良反应、剂量可增加至50 mg/次，1次/d;此后逐渐加量至100 mg/次，维持剂量100～200 mg/d、分2次给药。两组患者均连续治疗6个月;并给予相同的生活指导、饮食控制、常规脑保护和营养神经治疗，确保患者规范用药、用药期间合理饮食等。

1.3 观察指标及判定标准 （1）临床疗效。①痊愈：癫痫的发作频率幅度降低100%;②显效：发作次数及发作持续的时间明显减少，幅度降低≥80%;③有效：发作次数与发作持续时间幅度降低为≥50%且<80%;④无效：发作次数与持续时间减少不明显，幅度降低<50%、甚至增加。总有效率=（痊愈例数+显效例数+有效例数）/总例数×100%。（2）血清细胞因子水平。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测两组治疗前、治疗6个月后血清中TNF-α、IL-Iβ、IL-6水平。试剂盒购自北京博尔迈生物技术公司，ELISA操作方法严格按说明书进行。（3）不良反应发生情况。记录并分析两组治疗过程中出现的不良反应，包括皮疹、嗜睡及恶心呕吐。

1.4 统计学处理 采用SPSS 22.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验与Fisher确切概率法。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 对照组30例，男17例，女13例;平均年龄（47.24±5.11）岁;平均病程（2.91±1.24）年;疾病类型：全身强直性阵挛发作13例，部分性发作17例。观察组30例，男18例，女12例;平均年龄（46.27±6.15）岁;平均病程（2.61±0.72）年;疾病类型：全身强直性阵挛发作12例，部分性发作18例。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组临床疗效比较 观察组治疗总有效率为96.67%，高于对照组的73.33%，差异有统计学意义（P=0.026），见表1。

2.3 两组治疗前后血清TNF-α、IL-Iβ、IL-6水平比较 治疗前，两组血清TNF-α、IL-Iβ、IL-6水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组血清TNF-α、IL-Iβ、IL-6水平均低于治疗前，且观察组TNF-α、IL-Iβ、IL-6水平均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.4 两组不良反应发生情况比较 治疗期间观察组的不良反应发生率（13.33%）高于对照组（6.67%），但差异无统计学意义（P=0.671），见表3。

3 讨论

癫痫是神经系统常见疾病之一，其发病机制复杂，病程漫长、病情易反复，临床治疗难度较大。随着医学技术的不断进步，癫痫的诊断和治疗也趋于多样化，如手术、电刺激等，但首选的治疗方法仍是药物治療[5]。药物治疗原则是根据发作分类或综合征分类选择合理规范的药物[5]。治疗目标是既要控制癫痫发作，又要尽可能减少抗癫痫药物（antiepileptic drugs，AEDs）的不良反应，保证患者的生活质量。

大多数专家主张对新诊断的癫痫患者采用单药治疗，当单药治疗效果不佳、不能有效控制发作时再考虑联合用药或替换另一种抗癫痫药[5]。也有学者认为，新诊断患者可以联合治疗，合理、适量的联合用药可能因为药物代谢、作用机制不同，在不增加不良反应的同时提高治疗效果[8]。在众多的联合方案中，新型抗癫痫药物拉莫三嗪与经典药物丙戊酸钠的联合应用是临床上首选的方案之一[8-10]。经典抗癫痫药物丙戊酸钠是一种广谱的抗癫痫药物，可以快速达到治疗剂量、及时控制癫痫发作;但长期、大剂量应用可引起代谢综合征、多囊卵巢综合征、体重增加及致畸等不良反应[4，11]。与经典抗癫痫药物相比较，拉莫三嗪具有患者耐受性良好、妊娠期毒副作用较小、酶诱导和酶抑制不明显等优点[4]，但拉莫三嗪单药治疗时需要缓慢加量，症状发作频繁的患者一般不易接受。丙戊酸钠与拉莫三嗪联合治疗对各型癫痫均有效，联合治疗后不良反应无增加[12]。有研究发现，丙戊酸钠治疗无效的患者改为拉莫三嗪联合丙戊酸钠治疗，对癫痫发作控制明显优于单用拉莫三嗪治疗，并可以提高拉莫三嗪血药浓度[13-14]。梅道启等[15]研究发现，对初诊癫痫患者使用小剂量丙戊酸钠联合拉莫三嗪治疗效果理想，不仅能改善癫痫患者神经认知功能和生命质量，而且不良反应较少。在本研究中，观察组治疗总有效率为96.67%，高于对照组的73.33%，差异有统计学意义（P<0.05）;治疗期间观察组不良反应发生率（13.33%）高于对照组（6.67%），但差异无统计学意义（P>0.05）。表明拉莫三嗪联合丙戊酸钠治疗初诊癫痫患者临床疗效理想，且不增加不良反应，这与康慧聪等[7]的研究报道相符合。

炎症细胞因子在癫痫中发挥着重要作用。TNF-α、IL-Iβ、IL-6作为癫痫过程中神经免疫系统激活的外周生物标志物，具有评估癫痫疗效控制的潜在转化能力。有研究及Meta分析发现癫痫患者血清TNF-α、IL-Iβ、IL-6水平明显高于正常人[16-17]。Kamaşak等[18]根据患者临床特征、磁共振表现等进行比较，发现在难治性癫痫中高迁移率族蛋白-1（high mobility group box protein-1，HMGB-1）、Toll样受体4（toll-like receptor 4，TLR4）、白细胞介素1受体1型（interleukin 1 receptor type 1，IL-1R1）、TNF-α和IL-1β等血清水平较高，目前癫痫学界认可炎症是癫痫发生、发展的重要机制，尤其是TNF-α、IL-Iβ、IL-6等水平与癫痫严重程度高度相关联，在获得良好治疗效果时，癫痫患者血清细胞因子水平也会随着降低[12]。本研究中两组癫痫患者治疗后的血清TNF-α、IL-Iβ、IL-6水平低于治疗前，考虑与给予抗癫痫药物治疗有效相关。治疗后，观察组患者TNF-α、IL-Iβ、IL-6水平均明显低于对照组（P<0.05），说明观察组的癫痫控制能力优于对照组，提示癫痫患者血清中TNF-α、IL-Iβ、IL-6的控制水平可能预测癫痫控制的临床疗效。

综上所述，拉莫三嗪联合丙戊酸钠对初诊癫痫患者的治疗效果确切，安全性较好，在临床治疗中值得借鉴。

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（收稿日期：2021-09-22）

基金项目：江苏省青年医学重点人才培养项目（QNRC2016053）

①江苏省宿迁市第一人民医院 江苏 宿迁 223800

②南京医科大学附属脑科医院

通信作者：张慧敏