不同药物结合手术治疗中重度子宫内膜异位症伴不孕患者的效果

【摘要】 目的：比較不同药物结合手术治疗中重度子宫内膜异位症（endometriosis，EMs）伴不孕患者的效果。方法：选取2019年2-12月本院妇产科收治的86例EMs伴不孕患者，采用随机数字表法分成两组，每组43例。两组均行腹腔镜手术，术后分别予以孕三烯酮（对照组）、醋酸曲普瑞林（研究组），观察两组实验室指标、临床疗效，并随访妊娠率及复发率。结果：两组术前VAS评分、血清指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗结束，两组VAS评分、血清FSH、E2、AMH较术前均降低（P<0.05）;治疗结束，研究组VAS评分及血清FSH、E2均低于对照组，血清AMH高于对照组（P<0.05）;研究组总有效率为95.35%，明显高于对照组的79.07%（P<0.05）。研究组随访6、12个月累积自然妊娠率均明显高于对照组（67.44% vs 44.19%，86.05% vs 65.12%），差异均有统计学意义（P<0.05）。对照组复发率为23.53%（8/34），高于研究组的12.20%（5/41），但差异无统计学意义（P>0.05）。结论：中重度EMs伴不孕患者腹腔镜手术后应用GnRH-a与孕三烯酮，均能有效改善临床症状和激素分泌，但GnRH-a对患者的卵巢储备功能保护效果更突出，术后妊娠率提升更明显，更适合临床普遍推广。

【关键词】 孕三烯酮 醋酸曲普瑞林 子宫内膜异位症 不孕 卵巢储备功能

Effect of Different Drugs Combined with Surgery in the Treatment of Patients with Moderate to Severe Endometriosis with Infertility/XIE Zhenfang. //Medical Innovation of China， 2021， 18（34）： 0-096

[Abstract] Objective： To compare the effect of different drugs combined with surgery in the treatment of patients with moderate to severe endometriosis （EMs） with infertility. Method： A total of 86 patients with EMs with infertility admitted to the obstetrics and gynecology department of our hospital from February 2019 to December 2019 were selected， they were randomly divided into two groups by random number table method， 43 cases in each group. Two groups were given laparoscopic surgery， and Gestrinone （the control group） and Triptorelin Acetate （the study group） were given after operation. The laboratory indicators， clinical efficacy， and follow-up pregnancy rate and recurrence rate of two groups were observed. Result： There were no significant differences in the preoperative VAS scores and serum indexes between two groups （P>0.05）. At the end of treatment， the VAS score， serum FSH， E2 and AMH of two groups were lower than those of before operation （P<0.05）. At the end of treatment， the VAS score and serum FSH and E2 of the study group were lower than those of the control group， and the serum AMH was higher than that of the control group （P<0.05）. The total clinical effective rate of the study group was 95.35%， which was significantly higher than 79.07% of the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. The 6-month and 12-month follow-up pregnancy rates in the study group were significantly higher than those in the control group （67.44% vs 44.19%， 86.05% vs 65.12%）， and the differences were statistically significant （P<0.05）. The cumulative recurrence rate of the control group was 23.53% （8/34）， which was higher than 12.20% （5/41） of the study group， but there was no significant difference （P>0.05）. Conclusion： The application of GnRH-a and Gestrinone after laparoscopic surgery in patients with moderate to severe EMs and infertility can effectively improve clinical symptoms and hormone secretion， but GnRH-a has a more prominent protective effect on ovarian reserve function， and the postoperative pregnancy rate is increased more obviously， which is more suitable for general clinical promotion.

[Key words] Gestrinone Triptorelin Acetate Endometriosis Infertility Ovarian reserve

First-author’s address： Xiamen Xinkaiyuan Hospital， Xiamen 361000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.34.022

子宫内膜异位症（EMs）为育龄期妇女常见妇科疾病，我国该病患病率达18%，其中合并不孕症患者达30%～40%，已成为导致女性不孕的重要原因之一，尤其中重度EMs患者预后较差[1-2]。腹腔镜手术是中重度EMs治疗的首选方法，可快速去除病灶，改善临床症状。但近年来研究发现，单纯腹腔镜手术无法完全清除深部病灶，术后随访复发率可达40%以上[3]。而术后联合应用药物治疗可显著降低术后复发率，改善妊娠结局[4]。但目前EMs手术后用药尚无标准，GnRH-a与孕三烯酮是目前最常用的两种药物。为此，以本院收治的86例EMs伴不孕患者为研究对象，探讨不同药物结合手术治疗中重度EMs的疗效。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年2-12月本院妇产科收治的86例EMs伴不孕患者。（1）纳入标准：①所有患者均符合《子宫内膜异位症的诊治指南》中诊断标准，且经术后病理证实[5];②根据r-ARS分级标准为Ⅲ级或Ⅳ级[6];③有生育要求，符合腹腔手术指征。（2）排除标准：①合并子宫、盆腔及其附件疾病、生殖器官畸形等妇科疾病及恶性肿瘤;②伴重要脏器功能障碍、自身免疫疾病、传染性疾病;③对本研究药物过敏;④伴侣不育;⑤精神性疾病及妊娠期、哺乳期。采用随机数字表法分为两组，每组43例。本研究已经医院伦理学委员会批准，患者及家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法 所有患者均由同一高年资妇科医师完成手术，并严格按r-ARS分级在全麻下行腹腔镜手术，术中根据子宫内膜异位症病变位置与盆腔粘连程度实施卵巢子宫内膜异位囊肿剥除术、盆腔粘连分离松解术及电凝异位病灶减灭术，并行亚甲蓝液进行输卵管通液术;对于输卵管伞端闭锁或远端阻塞患者，行输卵管修复整形造口术。术毕生理盐水充分冲洗盆腔，腹腔内留置玻璃酸钠防止盆腔粘连，术后常规给予抗感染治疗。对照组于术后首次月经来潮后予以孕三烯酮胶囊（生产厂家：英国Patheon U.K.Limited，批准文号：注册证号H20080256，规格：2.5 mg）口服，第1天开始服用第1次药，第4天服用第2次药，2.5 mg/次，持续治疗3个月。研究组于术后首次月经来潮次日肌肉注射醋酸曲普瑞林（生产厂家：长春金赛药业有限责任公司，批准文号：国药准字H20044922，规格：1 mL︰0.1 mg）3.75 mg，间隔28 d注射1次，连续治疗3个月。两组均停药后开始尝试自然妊娠，治疗结束后随访12个月。

1.3 观察指标与判定标准 观察两组术前及术后3个月疼痛症状、实验室指标变化，其中疼痛症状采用视觉疼痛模拟量表（VAS）评估，总分0～10分;采集两组术前及治疗结束空腹静脉血5 mL，离心取血清，测定促卵泡激素（FSH）、雌二醇（E2）及抗苗勒氏管激素（AMH），FSH、E2使用全自動化学发光免疫分析仪测定，AMH采用酶联免疫法检测，检测试剂盒购自美国eBioscience公司。治疗结束后评估两组临床疗效，显效：病灶、临床症状及体征完全消失，实验室和影像学检查恢复正常;有效：病灶、临床症状及体征明显改善，实验室和影像学检查均得到明显改善;无效：无以上改变甚至加重;总有效=显效+有效。治疗结束后随访12个月，记录两组随访6、12个月自然妊娠、复发率。妊娠诊断标准：月经逾期者测定尿人绒毛膜促性腺激素并经B超检查证实;复发诊断标准：治疗结束后出现进行性加重的痛经或性交痛，妇科检查有阳性体征，B超再次发现EMs。

1.4 统计学处理 采用SPSS 22.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 对照组，年龄22～36岁，平均（30.06±4.25）岁;月经周期28～32 d，平均（29.09±3.48）d;不孕病程1～6年，平均（2.29±0.67）年;r-ARS分级：Ⅲ期25例，Ⅳ期18例。研究组，年龄20～38岁，平均（31.03±4.13）岁;月经周期28～31 d，平均（29.10±3.35）d;不孕病程1～6年，平均（2.31±0.65）年;r-ARS分级：Ⅲ期23例，Ⅳ期20例。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组术前与治疗结束疼痛、血清指标比较 术前，两组VAS评分、血清指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗结束，两组VAS评分、血清FSH、E2、AMH较术前均降低（P<0.05）;治疗结束，研究组VAS评分及血清FSH、E2均低于对照组，血清AMH高于对照组（P<0.05）。见表1。

2.3 两组临床疗效比较 治疗结束，研究组总有效率为95.35%，明显高于对照组的79.07%（字2=5.716，P=0.019），见表2。

2.4 两组术后妊娠结局及复发情况比较 对照组6、12个月累计自然妊娠分别为44.19%（19/43）、65.12%（28/43）;研究组6、12个月累计自然妊娠分别为67.44%（29/43）、86.05%（37/43）。研究组6、12个月累计自然妊娠率均高于对照组（字2=4.715、5.103，P=0.030、0.024）;对照组复发23.53%（8/34），与研究组的12.20%（5/41）比较，差异无统计学意义（字2=1.666，P=0.197）。

3 讨论

EMs为妇科常见疾病，患者常表现为痛经、经期紊乱、性交痛、不孕。EMs易引发盆腔内器官广泛粘连，造成盆腔内正常解剖位置改变，影响受孕;同时患者盆腔免疫环境改变、输卵管梗阻、卵巢功能紊乱等因素也会增加受孕难度，导致不孕[7-8]。腹腔镜手术作为EMs伴不孕患者治疗的首选方法，文献[9-10]指出，单纯腹腔镜手术治疗中重度EMs伴不孕患者术后复发率达38%～50%，而联合使用药物可控制后复发率在8.3%～11%，并能提升患者妊娠率;提示术后药物巩固治疗对预防术后复发具有积极的意义。GnRH-a与孕三烯酮作为EMs术后常用的治疗药物，均对控制复发率和改善妊娠结局具有较好的效果，但哪种具有绝对优势尚无定论。

孕三烯酮为19-去甲睾酮甾体类合成激素，可与血液中雄激素结合球蛋白结合，从而抑制子宫内膜细胞受体活性，使子宫异位病灶萎缩、吸收[11];同时孕三烯酮还可调节下丘脑-垂体神经内分泌轴活动，调节性激素分泌，产生抗雌激素、孕激素，维持低激素环境，抑制残留异位病灶增殖，促进其凋亡[12-13]。而醋酸曲普瑞林是一种GnRH-a制剂，与孕三烯酮相似，可降低雌激素水平，促进病灶吸收;同时，其还能上调辅助性T淋巴细胞增殖，增强机体免疫功能，提高机体对术中残留病灶的杀伤力[14]。本研究结果发现，治疗结束，两组VAS评分、血清FSH、E2、AMH较术前均降低（P<0.05）;治疗结束，研究组VAS评分及血清FSH、E2均低于对照组，血清AMH均高于对照组（P<0.05）。提示GnRH-a与孕三烯酮均可减轻EMs伴不孕患者术后疼痛症状，降低雌激素水平，但GnRH-a的作用效果更显著，与文献[15]报道结果一致。同时，通过监测患者治疗前后AMH水平发现，GnRH-a能有效拮抗血清AMH的下调。AMH是卵巢储备功能评价公认的血清标志物，EMs本身可导致卵巢储备能力降低，引起卵子凋亡，甚至卵泡坏死[16-17]。同时，手术操作中异位病灶与正常卵巢组织分离难度，造成正常卵巢组织不可避免的丢失，加重卵巢储备能力降低[18]。表明GnRH-a还有助于改善中重度EMs伴不孕患者术后卵巢功能，对术后妊娠具有重要意义。

本研究结果显示，治疗结束，研究组总有效率为95.35%，明显高于对照组的79.07%（字2=5.716，P=0.019）;研究组6、12个月累计自然妊娠率均高于对照组（字2=4.715、5.103，P=0.030、0.024）。表明GnRH-a治疗中重度EMs伴不孕患者临床疗效优于孕三烯酮，并能提升术后妊娠率。笔者推测这可能与GnRH-a对术后卵巢储备功能的保护作用有关，GnRH-a应用后通过与内膜受体结合促进了病灶细胞凋亡进程，可抑制残留异位病灶的增殖与浸润;同时其对炎症反应、血管生成等具有显著的抑制作用，从而减少了对卵巢功能的影响，最大限度保护了卵巢功能，对提升妊娠率、改善妊娠结局具有重要的帮助[19]。本研究结果显示，对照组复发率23.53%（8/34），与研究组12.20%（5/41）比较，差异无统计学意义（字2=1.666，P=0.197）。既往研究报道，GnRH-a与孕三烯酮在EMs术后的应用均可降低远期复发率，但两者效果相当[20]，本研究结果与之相符。当然，本研究纳入病例有限、隨访时间仅12个月，仍有待延长随访时间加以验证。

综上所述，GnRH-a与孕三烯酮在中重度EMs伴不孕患者腹腔镜手术后的应用，均能有效改善临床症状和激素分泌，但GnRH-a对患者的卵巢储备功能保护效果更突出，术后妊娠率提升更明显，更适合临床普遍推广。

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（收稿日期：2021-03-26）

①福建省厦门新开元医院 福建 厦门 361000

通信作者：谢振芳