3-(1-愈创薁亚甲基)-2-吲哚酮的合成

柳 阳，王欣然，袁李晋，王振希，陈子铭，屈婕妤

(南昌工程学院 理学院，江西 南昌 330099)

含氮杂环化合物广泛存在于自然界中，因其具有多种生物活性，使其在多种领域中起着不同的作用[1]。在众多含氮杂环化合物中，吲哚类化合物是一类不能忽视的存在。含吲哚的衍生物在自然界分布很广，许多天然化合物的结构中都含有吲哚环，生命活动中许多重要的环节都有吲哚衍生物的密切参与，所以吲哚化合物是一类很重要的杂环化合物。例如3-甲基吲哚(图1)广泛存在于花朵与精油中，如橙花、茉莉等。是配制茉莉花型的重要原料，也是配制人造灵猫香膏不可或缺的原料之一。其次也可作为食品等香精加香之用。因此被广泛用于香水、定香剂以及食物香料等。药物吲哚美辛(图1)具有消炎镇痛的功效，用于痛风性关节炎、急、慢性风湿性关节炎及癌性疼痛；也可用于滑囊炎、腱鞘炎及关节囊炎等。家喻户晓的保健品“脑白金”风靡一时，其有效成分为褪黑素(图1)，是一类从哺乳动物松果体中提取出来的一种吲哚类激素。

2-吲哚酮又称羟吲哚，是一类具有吲哚骨架的化合物，此类化合物同样也具有良好的生物活性，如消炎、抗肿瘤、镇痛、调节受体激酶、降血压等，在医药和农药领域有着广泛的应用[2-3]。如抗炎药物替尼达普(图1)，是一类非甾体消炎药，为环氧酶和脂氧酶的良好抑制剂，用于类风湿性关节炎的治疗。新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼(图1)，是治疗肿瘤的口服药物。用于治疗对标准疗法没有响应或不能耐受之胃肠道基质肿瘤和转移性肾细胞癌。抗肿瘤效果好且副作用小，分子结构中都含有2-吲哚酮骨架单元。

图1 含吲哚和2-吲哚酮骨架生物活性分子

薁(Azulene)又名甘菊蓝(图2)，它是由一个七元环和一个五元环稠合而成的。成环原子的外围有10个π电子，符合休克尔规则，故具有芳香性，是典型的非苯芳香化合物。是一种从植物精油中提取出来的天然化合物。薁类衍生物具有抗氧化和抗炎作用，是一类具有独特生物活性和药理活性的天然产物，适用于医药、化妆品等领域。

在薁类化合物中，目前研究最为广泛的是愈创薁(图2)，又称愈创蓝油烃或愈创蓝油烃薁。最早是从一种春黄菊的植物中提取得到，其还存在于桑种植物无花果的根和根皮、芸香科植物九里香的叶、杜鹃花科植物兴安杜鹃的叶中。具有消炎及促进组织肉再生作用，能促进烧烫伤创面愈合，并有防热、防辐射、防皲裂作用[4-5]。

目前，基于愈创薁结构的药物已经有了商品化产品，代表性药品为薁磺酸钠(图2)。在愈创薁的分子结构上，增加了水溶性基团制备而成的，由于其是半合成品，故其副作用较小。该成分具有抗菌、抗过敏及组织再生功能等作用，而且安全性高，故广泛应用于各种药物制剂。主要集中在医药、保健品及化妆品上。特别是对皮肤及口腔疾病的治疗和预防，效果显著。已在临床应用于眼睛和牙周膜炎的治疗以及心血管疾病等[6]。

图2 薁、愈创薁、薁磺酸钠分子结构

另外，在化妆品领域，愈创薁及其衍生物也广泛应用于具有消炎、润肤、保湿和抗皱等功能的乳液中，效果良好。在其它领域，包括可用作染料着色剂，激光打印和静电复印；还可用作滤光片、液晶显示器、可再充电电池、荧光转化膜、光学记录器和光感受器等[7-8]。

由于薁类衍生物展现出了独特的生物活性和药理作用，围绕其展开的科学研究可以追溯到一百年前。其中，基于薁核骨架的修饰合成薁类衍生物是目前研究的热点，其优势在于薁核具有较高的化学活性，因此可以简单、高效地嫁接其它基团，获得结构多样的薁类衍生物。目前还没文献有报道愈创薁取代2-吲哚酮的合成。通过1-愈创薁甲醛与2-吲哚酮脱水缩合反应是合成3-(1-愈创薁亚甲基)-2-吲哚酮最为简便的途径。目前文献报道的芳基醛与2-吲哚酮脱水缩合反应大多在高温下通过哌啶催化反应，该反应需要较高温度，且哌啶属于易燃、高毒，同时也是易制毒管制化合物[9]。

本文以1-愈创薁甲醛和2-吲哚酮为原料，乙二醇为溶剂，在氢氧化钠存在下，实现了3-(1-愈创薁亚甲基)-2-吲哚酮的室温合成，获得了高收率的目标产物，产物经核磁和质谱表征确认。产物兼具愈创薁和2-吲哚酮结构，预期具有优良的抗炎或抗肿瘤活性。另外产物分子结构含有高反应活性的a，β不饱和基团，可以为产物进一步衍生化提供反应活性位点。

1 实验部分

1.1 主要化学试剂与原料

1-愈创薁甲醛参照文献以愈创薁为原料合成[10]；愈创薁：99%，上海阿拉丁生化科技股份有限公司；2-吲哚酮：98%，安耐吉化学；三氯氧磷：98%，安耐吉化学；所有溶剂都为分析纯，采购于西陇化工股份有限公司，四氢呋喃(THF)、乙醇(EtOH)、甲醇(MeOH)、乙二醇(EG)、乙醚(Et2O)、甲苯(Toluene)、氯仿(CHCl3)、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈(MeCN)、乙酸乙酯(EA)、二氯甲烷(DCM)、正己烷(n-Hexane)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。碱均采购于安耐吉化学，碳酸铯(Cs2CO3)，99%；叔丁醇钾(t-BuOK)，98%；叔丁醇钠(t-BuONa)，98%；氢氧化钠(NaOH)，99%；氢氧化钾(KOH)，98%；磷酸钾(K3PO4)，98%；甲醇钠(MeONa)，99%；碳酸钾(K2CO3)，99%；碳酸钠(Na2CO3)，99%；碳酸氢钠(NaHCO3)，98%；碳酸氢钾(KHCO3)，98%；三水合乙酸钠(NaOAc·H2O)，98%；吡啶(Pyridine)，分析纯；三乙胺(Et3N)，分析纯；对二甲氨基吡啶(DMAP)，98%；二正丁基胺(n-Bu2N)，分析纯。

1.2 仪器与测试方法

样品纯化选用柱层析分离，硅胶200～300目，使用石油醚/乙酸乙酯作为展开剂。核磁测试以CDCl3为溶剂，仪器分辨率为1H NMR(400 MHz)和13C NMR(100 MHz)，仪器型号为Bruker AVANCE II-400。高分辨质谱(HRMS-ESI)在Micromass Waters Q-TOF质谱仪上测试。

1.3 实验过程

1-愈创薁甲醛合成反应的一般操作(图3)，氮气保护下，于装配磁力搅拌子的反应瓶中加入N，N-二甲基甲酰胺(10 mL)，反应瓶置于冰水浴中。之后加入三氯氧磷(3067 mg，20 mmol)，并保持冰水浴搅拌反应0.5 h。在冰水浴下逐滴滴加愈创薁(1983 mg，10 mmol)，先在冰水浴下搅拌反应1.5 h，之后移除冰水浴再室温搅拌反应3 h。反应结束后，加水和氢氧化钠水溶液中和至水相为弱碱性。并用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥。粗产物过滤后采用旋转蒸发仪浓缩，再通过柱层析获得纯净的目标产物，流动相为石油醚比乙酸乙酯(体积比10：1-1：1)，获得纯净1-愈创薁甲醛1991 mg，黑紫色固体，收率88%。产物经氢核磁和气质联用确认。

3-(1-愈创薁亚甲基)-2-吲哚酮合成反应的一般操作(图4)，在空气氛围中，于装配磁力搅拌子的反应瓶中，依次加入2-吲哚酮(13.3 mg，0.1 mmol)、乙二醇(1.5 mL)、1-愈创薁甲醛(22.6 mg，0.1 mmol)、氢氧化钠(8 mg，0.2 mmol)，封闭反应体系，在室温下反应12 h。反应结束后，加水，并用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，加入一定量的内标物质1，3，5-三甲氧基苯，混匀后采用高效液相色谱测试产物含量，计算产物收率，粗产品通过柱层析获得纯净的目标产物。

图3 1-愈创薁甲醛合成反应方程式

图4 3-(1-愈创薁亚甲基)-2-吲哚酮合成反应方程式

2 结果与讨论

2.1 溶剂对3-(1-愈创薁亚甲基)-2-吲哚酮合成反应的影响

虽然目前还没有文献报道1-愈创薁甲醛与2-吲哚酮反应生成3-(1-愈创薁亚甲基)-2-吲哚酮，但可以参考其它芳基醛与2-吲哚酮脱水缩合反应的反应条件。目前这类反应常用的方法是在高温下，采用哌啶为碱催化剂，但是由于哌啶属于易燃、高毒，同时也是易制毒管制化合物，极大限制了其广泛使用。通过文献调研可以发现芳基醛与2-吲哚酮脱水缩合反应也可以在当量常见碱存在下实现。

首先，考察溶剂对3-(1-愈创薁亚甲基)-2-吲哚酮合成反应的影响。首选廉价易得的氢氧化钠为碱，对不同溶剂开展考察，具体结果如表1所示。具体考察反应条件如下，在空气氛围中2-吲哚酮(13.3 mg，0.1 mmol)、溶剂(1.5 mL)、1-愈创薁甲醛(22.6 mg，0.1 mmol)、氢氧化钠(8 mg，0.2 mmol)依次加入到反应瓶中，封闭反应体系，在室温下反应12 h。反应结束后，采用高效液相色谱测试产物含量(内标物质1，3，5-三甲氧基苯)，计算产物收率。从表1结果中不难发现，醇类溶剂反应效果最佳，甲醇、乙醇、乙二醇都获得了中等以上收率，乙二醇表现最佳，产物收率为95%，其它溶剂，无论是强极性的二甲基亚砜溶剂还是非极性溶剂乙醚、正己烷都不适合该反应，优选醇类溶剂为最佳溶剂。考虑到氢氧化钠颗粒在反应体系中没有完全溶解这一因素，有可能对反应产生较大影响。为了增大碱的溶解性，分别试验了两组加水的混合溶剂，选用的溶剂为效果较好的醇类溶剂乙醇和乙二醇为溶剂，分别加入一定量的水增加碱的溶解度。反应收率并没有得到改善，反而比未加水反应体系收率更低，收率仅为55%和28%。其原因可能是反应中水的存在抑制了该脱水缩合反应。综合溶剂考察结果，优选乙二醇为最优溶剂。

2.2 碱对3-(1-愈创薁亚甲基)-2-吲哚酮合成反应的影响

确定了反应的溶剂为乙二醇，接着考察了16类常见的碱对反应的影响，具体结果如表2所示。碱的范围包括了无机碱和有机碱。具体考察反应条件为，在空气氛围中，反应品种依次加入2-吲哚酮(13.3 mg，0.1 mmol)、乙二醇(1.5 mL)、1-愈创薁甲醛(22.6 mg，0.1 mmol)、碱(0.2 mmol)，封闭反应体系，在室温下反应12 h。反应结束后，采用高效液相色谱测试产物含量(内标物质1，3，5-三甲氧基苯)，计算产物收率。大部分常见的无机碱都能获得较好的收率，其中氢氧化钠、叔丁醇钠、碳酸钠三种碱效果明显，获得了94%及以上的收率，以氢氧化钠为碱反应最佳，收率高达95%。其它碱性较弱的碱如碳酸氢钾、碳酸氢钠、乙酸钠收率较低，均低于10%。对于有机碱，考察了吡啶、三乙胺、对二甲氨基吡啶和二正丁基胺，表2结果表明二正丁基胺表现优异，但其它有机碱都不适合该反应。综合碱类型的考察结果，优选氢氧化钠为最优碱。

表1 溶剂对3-(1-愈创薁亚甲基)-2-吲哚酮合成反应的影响

表2 碱对3-(1-愈创薁亚甲基)-2-吲哚酮合成反应的影响

2.3 3-(1-愈创薁亚甲基)-2-吲哚酮结构表征

产物结构经氢核磁(图5)、碳核磁(图6)、高分辨质谱确认分子结构正确。3-(1-愈创薁亚甲基)-2-吲哚酮纯产物通过硅胶柱层析获得，目标产物为棕黄色固体，分离收率90%，柱层析淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(10：1-1：1)。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ8.58(s，1H)，8.16(d，J=1.72 Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.81(d，J=7.68 Hz，1H)，7.42(dd，J=10.76，1.76 Hz，1H)，7.19(t，J=7.68 Hz，1H)，7.12(d，J=10.80 Hz，1H)，6.97(d，J=7.64 Hz，1H)，6.85(t，J=7.56 Hz，1H)，3.08(m，4H)，2.65(s，3H)，1.39(d，J=6.88 Hz，6H).13C NMR(100 MHz，CDCl3)δ171.2，147.7，143.9，141.5，140.9，139.0，137.5，136.7，136.4，134.4，130.1，128.6，126.3，123.3，122.3，122.2，121.5，121.0，110.1，28.1，28.4，24.6，13.1.HRMS-ESI：calcd for C24H24NO([M+H]+)，342.1858；found，342.1849.

3 结论

以价廉易得的氢氧化钠为碱，乙二醇为溶剂，开发了一例以2-吲哚酮和1-愈创薁甲醛为原料，合成3-(1-愈创薁亚甲基)-2-吲哚酮。该反应无需惰性气体保护，在室温下即获得了高收率。最终产物经过核磁和质谱详细的表征。

图5 3-(1-愈创薁亚甲基)-2-吲哚酮氢核磁谱图 图6 3-(1-愈创薁亚甲基)-2-吲哚酮碳核磁谱图