阿达木单抗治疗非感染性葡萄膜炎研究进展

张传宏，胡淑娴，潘燕婷，李玉婷，薛黎萍

0引言

葡萄膜炎(uveitis)是一组累及葡萄膜、视网膜、视网膜血管及玻璃体的炎症反应性疾病，常见于青壮年，其病因及发病机制尚未完全明确，诊断及治疗棘手，占致盲性眼病5%～10%，约35%的患者存在视力损害[1-2]。根据病因分类可将葡萄膜炎分为感染性葡萄膜炎、非感染性葡萄膜炎，其中以非感染性葡萄膜炎(non-infectious uveitis，NIU)为最常见类型，约占41%～55%[2-3]。NIU致病机制复杂，自身免疫性炎症反应导致眼免疫微环境的稳定被破坏，是引起NIU发生及加重的重要机制[4]。

葡萄膜炎的主要治疗方法是皮质类固醇，然而，某些特定类型的NIU，尤其是难治性葡萄膜炎，对皮质类激素治疗应答不佳。FOCUS(Fundamentals of Care for Uveitis)指南[5]推荐以下3类NIU患者可启用生物制剂：(1)传统治疗失败：经系统性激素或非生物制剂类免疫调节剂治疗病情控制不佳者；(2)需节制使用激素、激素禁忌或不耐受：激素用量≥30mg/d或0.5mg/kg病情仍处于活动状态者；激素减量至7～10mg/d葡萄膜炎复发者；(3)重症患者：持续或严重炎症者(包括视力受损、双侧病变、玻璃体混浊、黄斑或视神经病变、视网膜血管炎症、黄斑水肿、渗出性视网膜脱离等)、需预防可能损伤视力的眼部并发症患者。已有临床研究证实生物制剂肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor alpha，TNF-α)抑制剂(TNFi)阿达木单抗(Adalimumab，ADA)在控制NIU疾病活动、维持缓解中具有显著优势，TNF-α是葡萄膜炎发展中关键的促炎细胞因子，抑制TNF-α表达有利于NIU的炎症控制，为NIU的治疗提供了更优选择[6]。ADA[7-8]是首个被FDA(Food and Drug Administration)批准的全人源化抗TNF-α重组免疫γ球蛋白单克隆抗体，主要用于治疗类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)、银屑病关节炎(psoriatic arthritis，PsA)、强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)、幼年特发性关节炎(juvenile idiopathic arthritis，JIA)、克罗恩病(Crohn’s disease，CD)、葡萄膜炎等15类免疫介导相关疾病。2020-03-24我国正式批准其可用于治疗对糖皮质激素应答不充分、需节制使用糖皮质激素或不宜进行皮质激素治疗的成人非感染性中间葡萄膜炎、后葡萄膜炎及全葡萄膜炎。本文就ADA治疗NIU的作用机制、有效性及安全性等临床研究进展进行综述。

1 ADA治疗NIU的作用机制及药物代谢动力学

1.1ADA治疗NIU的作用机制TNF-α是由淋巴细胞、单核巨噬细胞及内皮细胞等产生的炎症细胞因子，参与炎症和免疫调节反应，包括跨膜型TNF-α(tmTNF-α)及分泌型TNF-α(sTNF-α)。其存在两种细胞受体TNFR-1(P55)与TNFR-2(P75)，TNFR-1为可溶性受体，几乎表达于所有细胞的细胞膜，被认为参与促凋亡途径和炎症反应，而TNFR-2是一种膜结合型受体，调节细胞生长和增殖，通常可诱导产生并优先表达于内皮细胞及造血细胞[9]，TNF-α与受体结合可诱导活化炎症细胞，促进其分泌趋化因子、上调主要组织相容性复合体(MHC)Ⅰ类、Ⅱ类分子及黏附因子表达，诱导炎症介质释放，促进白细胞迁移和细胞凋亡，激活中性粒细胞在眼内聚集及淋巴细胞浸润，增加血-视网膜屏障通透性。正常情况下，适量TNF-α对机体具有保护作用，但过量TNF-α则对机体产生免疫损伤反应，从而在眼部引发葡萄膜炎等自身免疫病理损伤[10]。TNF-α在葡萄膜炎发生发展中起关键促炎因子作用，活动期葡萄膜炎患者房水及血清TNF-α上调，病情缓解期TNF-α水平下降。在葡萄膜炎实验性动物模型的玻璃体中TNF-α水平亦升高。因此，抑制TNF-α的过度表达从而抑制免疫炎症反应是治疗NIU的有效途径[11-13]。

ADA治疗NIU的主要作用机制：(1)中和作用：ADA与sTNF-α、tmTNF-α结合，直接阻断TNF-α与TNFR-1、TNFR-2结合，从而抑制其下游信号转导通路，阻止免疫炎症反应的发生[14]；(2)抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(ADCC)：ADA与tmTNF-α结合后其Fc片段与细胞表面IgG1 Fc受体结合，诱导NK细胞分泌颗粒酶及穿孔素，从而促进炎症细胞凋亡[15]；(3)补体依赖的细胞毒作用(CDC)：ADA与TNF-α结合后其Fc段CH2结构域暴露，与C1q结合构象改变，通过补体经典激活途径形成攻膜复合物，从而引发细胞凋亡[15]；(4)反向信号转导：ADA与tmTNF-α结合后，细胞发生反向信号转导，酪蛋白激酶Ⅰ介导的细胞内结构域2、5、27位的丝氨酸残基磷酸化，激活下游MAPK-JUNK通路，抑制细胞因子产生，诱导细胞周期停滞、细胞凋亡，调节免疫炎症反应[16]。

1.2ADA的药物代谢动力学ADA以皮下注射方式给药，成人首次负荷剂量80mg，1wk后皮下注射40mg，此后每2wk皮下注射40mg。2岁以上儿童标准剂量为：体质量<30kg者每2wk 20mg，体质量≥30kg者每2wk 40mg[17]。健康成人单次注射40mg后，达峰浓度和达峰时间分别为4.7±1.6μg/mL和131±56h，平均半衰期2wk(10～20d)，绝对生物利用度平均64%[18]。ADA清除率为12mL/h，其在体内受血清蛋白量、ADA抗体(anti-ADA antibodies，AAA)形成[19]、联用其他免疫抑制剂等影响，AAA的存在决定了ADA在体内有更高的清除率，使血中ADA浓度降低，随着年龄增加(40～75岁)清除率逐渐减低。若患者无AAA而血清药物浓度减低，可考虑增加剂量或缩短间隔时间[20]。0.5～10mg/kg剂量范围内，单次注射ADA呈线性药动学特征，浓度呈剂量依赖性。Martín-Varillas等[21]提出ADA优化治疗方案，进行12mo足量(每2wk皮下注射40mg)ADA治疗维持至少3～6mo缓解期，之后延长给药间隔为每3wk皮下注射40mg、每4wk皮下注射40mg，每阶段至少维持3mo缓解期，当给药间隔延长至每6wk皮下注射40mg眼部仍无炎症活动，则建议停止ADA治疗，若NIU复发，则重启每2wk皮下注射40mg初始治疗方案。一项Meta分析表明，约26%和21%患者使用每2wk皮下注射40mg方案未达短期(≤6mo)及长期(≥12mo)疾病静止状态，提出对于每2wk给药治疗失败的患者，采用每周给药的升级方案可获得更好的眼部炎症控制[22]。

2 ADA在NIU中的临床研究

2.1ADA在NIU中的应用VISUAL研究[11-13，23]是评价ADA治疗成人NIU的Ⅲ期临床试验系列研究。VISUAL-Ⅰ、VISUAL-Ⅱ试验旨在评估ADA在成人活动性及非活动性非感染性中间、后及全葡萄膜炎患者中的疗效及安全性，主要观察终点为治疗失败时间(time of treatment failure，TTF)。VISUAL-Ⅰ研究[11]纳入活动性NIU患者217例，按1∶1比例随机分为Humira®组和安慰剂组，Humira®组111例患者接受首剂皮下注射80mg，以后每2wk皮下注射40mg，所有患者初始均接受激素治疗，并在15wk内逐渐减量，该研究中治疗失败[treatment failure，TF，任一眼满足以下任一条件：新出现脉络膜视网膜血管病变；前房细胞或玻璃体混浊分级未下降至0.5+或以下；最佳矫正视力(BCVA)降低大于15个字符]的中位时间由安慰剂组的13wk延长至Humira®组的24wk，与安慰剂组相比，Humira®组在活动性NIU治疗中发生TF的风险显著降低(HR=0.50，95%CI0.36～0.70，P<0.001)，但不良事件(AE，1052.4/100PYvs971.7/100PY)和严重不良事件(sAE，28.8/100PYvs13.6/100PY)的报告更为频繁， 其中，最常见的不良事件是注射部位反应，而两组的严重感染发生率相似。VISUAL-Ⅱ[12]研究中，安慰剂组55%(61/111)出现TF，TF中位时间8.3mo，而Humira®组中位时间无法估算(>18mo)，仅39%发生TF，50%以上患者未发生TF(>18mo)(HR=0.57，95%CI0.39～0.84，P=0.004)。一项多中心、开放标签的扩展研究VISUAL-Ⅲ[13]评估在符合TF标准或完成VISUAL-Ⅰ、VISUAL-Ⅱ研究但无TF的371例患者中Humira®的安全性及疗效，在研究开始时接受Humira®治疗的活动性NIU患者平均BCVA(LogMAR)从第0wk 0.27到第78wk 0.14，平均糖皮质激素用量从13.6mg/d减至2.6mg/d。研究表明，ADA可使活动性NIU患者达疾病静止状态，提高BCVA，同时减少全身皮质激素用量，可使非活动性NIU患者持续处于静止状态且不增加激素用量。基于上述研究，Humira®获批成为目前我国首个也是唯一一个治疗成人中间、后及全葡萄膜炎的生物制剂。

2.2ADA在特定类型NIU中的应用有证据表明，ADA在控制葡萄膜炎方面中度或高度有效，可显著降低平均皮质类激素和免疫抑制剂剂量。有专家认为ADA是治疗JIA相关葡萄膜炎(JIA-U)、AS和多种病因的葡萄膜炎[如结节病、Behcet病(BD)、Vogt-Koyanagi-Harada(VKH)综合征]的首选TNFi药物，甚至可作为在其他TNFi治疗失败后的转换治疗方案[24-25]。

2.2.1Behcet病BD是一种慢性复发性血管炎性疾病，全身各器官系统均可受累，主要特征为复发性口腔溃疡、生殖器溃疡、皮肤病损及葡萄膜炎[26]。Behcet病相关葡萄膜炎(Behcet’s disease uveitis，BDU)是BD眼部受累最常见的表现形式，40%～60%合并全葡萄膜炎[27]。在BDU患者中60%～80%为成人发病，30%为儿童发病[28]。疾病活动期血清及房水中TNF浓度升高[29]，多项临床研究证实ADA在难治性BDU的眼部炎症控制、视力改善及降低复发风险方面有明显优势[21，26-27，30]。

Fabiani等[27]对接受ADA治疗的患者40例66眼进行多中心回顾性研究，在3mo随访中，85%(34/40)患者对ADA产生应答，与基线值相比，接受ADA治疗12mo后患者BCVA明显改善(7.4±2.9vs8.5±2.1，P=0.03)，黄斑中心凹厚度(CMT)平均减少27.27±42.8μm(P=0.006)，眼底视网膜血管病变患者数由基线值55%(22/40)降至2.5%(1/40)，表明ADA对治疗BDU高效、安全，可长期稳定控制眼部炎症，并且可明显改善视力。有研究对使用ADA治疗的5例10眼儿童或青少年BDU患者进行回顾性分析研究发现，在12mo时90%(9/10)疾病静止，24mo内每人每年复发次数由5次减少至0.2次，炎症完全缓解平均时间为3.4wk[28]，该研究中未观察到与ADA相关的不良反应。Atienza-Mateo等[31]对比ADA与英夫利昔单抗(IFX)治疗177例316眼难治性BDU患者的疗效，其中103例患者在第0、2、6wk静脉注射IFX，此后采取每4～8wk静脉注射IFX 3～5mg/kg，74例患者每2wk皮下注射ADA 40mg，两组患者前房炎症明显改善(ADA92.31%，IFX 78.18%，P=0.006)，BCVA有效提高，在ADA组药物保留率更高(ADA 95.24%，IFX 84.95%)，而CMT及眼底视网膜血管病变组间无明显差异，虽然ADA及IFX对难治性BDU均有效，但在随访1a后发现ADA在控制炎症、提高BCVA方面疗效更佳。

2.2.2JIA相关葡萄膜炎JIA是儿童最常见的风湿免疫性疾病，JIA-U是最常见的关节外表现，发生率为4%～38%[32]，发病风险主要与临床类型、类风湿因子(RF)、抗核抗体(ANA)、发病年龄(<7岁或≥7岁)和病程(≤4a或>4a)相关[33-34]，病程初期多临床表现轻微或无症状。对于任何NIU儿童患者，均应详细评估是否存在潜在的系统性疾病。JIA-U治疗以局部皮质激素-全身免疫抑制治疗-生物制剂逐级升级。生物制剂TNFi应选择单抗类药物，推荐顺序为：ADA>IFX>戈利木单抗(GOL)。在某些特定类型NIU中，如BDU、JIA-U等，ADA效果强于IFX。

SYCAMORE试验[32]是一项多中心、前瞻性、安慰剂对照研究，评估ADA联合甲氨蝶呤(MTX)在2岁及以上JIA-U儿童及青少年中的有效性及安全性，将使用MTX治疗的患者90例按2∶1随机分配到ADA组(根据体质量每2wk皮下注射ADA 20mg或40mg)及安慰剂组，结果显示联用ADA可使治疗失败率较安慰剂组降低50%以上(27%vs60%)，有效延长TTF，减少治疗失败风险及皮质激素用量。Horton等[35]对参加SYCAMORE研究的患者28例进行5a随访，以评估ADA的长期安全性，对于多数儿童来说，药物诱导的JIA-U缓解期在治疗1～2a后停用ADA时并没有得到持续，11例患者因NIU复发而重新启用ADA。另一项研究显示，部分患者停用ADA后3～7mo内葡萄膜炎复发，恢复治疗后炎症逐渐减轻，并可通过调整给药剂量和注射间隔以进一步改善炎症的控制[36]。Cecchin等[37]对比研究ADA与IFX在154例JIA-U患者中的治疗效果，95例患者采用ADA治疗，59例采用IFX治疗，其中69例(44.8%)患者实现临床缓解，与IFX的缓解率(20.3%)相比，ADA的缓解率(60.0%)显著优于前者(P<0.001)。多项前瞻性及回顾性研究表明≥75%的JIA-U患者在ADA治疗4～12wk后炎症可显著减轻[32，37-39]。

2.2.3VKH综合征VKH综合征是一种双眼肉芽肿性全葡萄膜炎，眼前节发展为肉芽肿性炎症，后段可表现为渗出性视网膜脱离、视盘黄斑水肿等特征，常伴有神经系统、内耳、皮肤毛发改变。VKH病是特殊类型NIU中常见的葡萄膜炎类型，约占20.6%[40]。炎症反应复发与视力预后及远期并发症具有显著相关性[41]，糖皮质激素为其首选药物，但对激素治疗无效、不能耐受的难治性慢性复发患者，生物制剂TNFi是控制眼部炎症的另一选择。

Couto等[42]对VKH综合征患者14例28眼的回顾性研究中证实了ADA的有效性，眼部活动性炎症数量由基线时的13例下降至使用ADA 6mo后的5例，炎症分级由2下降至0；皮质激素中位剂量从起始时的20mg降至6mo时的4mg；视力<0.4在治疗开始时为7眼，而ADA治疗6mo后仅为3眼，研究者认为ADA可能是控制炎症、减少口服激素剂量的安全有效的治疗选择，可以作为VKH患者的常规免疫抑制治疗。对于使用IFX应答不充分的难治性VKH患者启用ADA治疗后，病情可达到完全临床缓解[25]，ADA可作为其他TNFi治疗失败后的替换治疗方案。

3 ADA的不良反应

Burmester等[43]报道了ADA迄今为止最大的临床试验安全性分析，其中包括NIU患者464例，ADA最主要的不良反应是感染，约占4.1/100PY，其次是继发恶性肿瘤(0.7/100PY)，其他还包括机会性感染(0.4/100PY)、肺结核(0.4/100PY)、脱髓鞘疾病(0.3/100PY)等，因不良事件死亡占0.6/100PY。局部有注射相关副作用如局部红斑、特应性皮炎、感染等。与一般人群相比，接受ADA治疗的患者死亡率并无增加。VISUAL-Ⅰ[11]研究中，ADA组28例(44.9/100PY)出现注射部位反应，因不良事件停药者在ADA组更为常见，包括脉络膜新生血管、视物模糊、视力下降、疲劳、不适及自杀意念等，约占20.8/100PY，该研究还报告了18例(28.8/100PY)sAE，包括2例癌症(胃肠道类癌、多形性胶质母细胞瘤各1例)，其他还包括活动性及潜伏性结核、脱髓鞘病变等；其中3例(2.7/100PY)检测到AAA，TTF分别为16、44、48wk，107例未检测到AAA的患者TTF中位时间为24wk。由于ADA为全人源单克隆抗体，因此发生自身免疫抗体和严重的免疫反应的机会较小，治疗期间可通过监测血清药物浓度及AAA形成等调整给药方案。ADA常见的注射部位局部反应可给予抗组胺药并外用糖皮质激素得到改善。对比ADA与IFX在控制NIU复发方面表现出相似疗效，且两者的副作用发生率无显著差异[44]。Cecchin等[37]发现ADA与IFX均可使并发症数量减少，但ADA降低更多。

4结语

ADA已被证实对于复发难治性葡萄膜炎在缓解患者眼部炎症，改善BCVA、减少皮质激素用量、延长治疗失败时间及降低治疗失败率等方面作用良好，可作为其他药物控制不佳的替代治疗方案。目前我国仅批准其用于治疗成人中间、后及全葡萄膜炎，但已有研究表明ADA对于儿童难治性前葡萄膜炎亦具有显著疗效。其临床研究数据有限，不良反应及并发症不容忽视，在使用ADA治疗期间，需监测可能发生的不良事件，而长期安全性及个体化用药方案尚有待进一步观察研究。