年龄相关性黄斑变性危险因素的研究进展

杨进寿，李 凌，关瑞娟

0引言

年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration,ARMD)是一种不可逆的、严重的致盲性眼病。研究表明，美国至少有180万人患有ARMD，到2020年，这一数字预计增加到300万人[1]。到2040年，全球患ARMD的人数预计增加到2.88亿[2]。此外，ARMD在中国的患病率亦呈逐年上升的趋势[3]。ARMD在临床上可以分为干性ARMD和湿性ARMD，干性ARMD主要特征是玻璃膜疣的形成和地图状萎缩，而湿性ARMD主要的病理变化则是脉络膜新生血管形成和血管通透性的改变[4]。ARMD是一种在多种危险因素共同作用下而发生的疾病，如个人因素、生活习惯、环境因素、遗传因素和其他疾病因素等。随着医学遗传和分子技术的进步，越来越多与ARMD相关的危险因素被发现。通过研究认识ARMD的危险因素，可以更好地预防ARMD的发生和延缓疾病的进展。

1人口和环境因素

1.1年龄ARMD是一种多因素疾病，但年龄是目前公认的最重要的危险因素，随着年龄的增长，黄斑变性的几率也随之上升。视网膜色素上皮吞噬功能下降、脉络膜循环功能障碍、Bruch膜增厚、视网膜营养功能发生障碍，引起黄斑区结构和功能发生变化，最终产生各种氧化损伤，这导致了ARMD的发病率与年龄呈正相关[5]。

1.2性别Wong等[6]的研究发现无论是干性或湿性ARMD，女性患病的风险明显高于男性，这可能与老年女性雌激素的戒断效应相关。但Zetterberg[7]的研究指出性别与ARMD的患病率的差异无明显相关性。一些研究表明，雌激素可能导致有利的血脂改变，可能发挥抗氧化作用。另一个关于性别差异的假说，ARMD的进展可能与X连锁基因的数量有关，进一步通过影响细胞的功能导致ARMD的发病和进展。

1.3种族Wong等[8]提出亚洲人患ARMD的风险最高，并且他们推测到2050年，亚洲人患ARMD的人数将超过世界其他地区的总和。而Figueroa等[9]却认为白种人患ARMD的风险最高。Fisher等[10]提出白种人早期和晚期ARMD的患病率最高(分别为5.3%、4.1%)，而中国人ARMD的患病率处于中等水平(分别为4.5%、2.2%)，其次为西班牙裔(分别为3.3%、0.8%)，黑种人中最低(分别为1.6%、0.4%)。那么，是什么原因导致了不同人种ARMD的患病率不同呢？这有待于后续进一步研究。

1.4吸烟与饮酒Amstrong等[11]的研究指出吸烟者患ARMD的风险是不吸烟者的2～3倍，并且这种风险与吸烟强度呈正相关。这与其他学者所得出的结论一致[12-13]。Adams等[14]提出饮酒与ARMD风险增加之间存在适度的关联,每日饮酒超过20mL的人群患ARMD的风险增加约20%。Merle等[15]发现不饮酒的人群与饮酒人群相比，患ARMD的风险显著降低。上述研究结果表明目前学者一致认为吸烟、饮酒与ARMD风险的增加具有相关性。因此，在日常生活中，减少烟酒的摄入可以降低ARMD发病的风险。

1.5饮食高糖饮食的摄入必然导致血糖的波动，长期的血糖升高会对人体产生一系列的损害。Rowan等[16]提出高糖饮食会导致视网膜出现ARMD特征性的损伤，包括视网膜色素上皮(retinal pigment epithelium, RPE)色素沉着和萎缩，脂褐素积聚和光感受器变性，而低糖饮食则不会产生损伤。由此我们可以得出高糖饮食是ARMD的一个危险因素，而低糖食物可能对ARMD具有一定的预防作用。

玻璃膜疣内脂质的积累以及与ARMD风险相关的脂质代谢相关基因的鉴定，引起了学者探究脂质异常与ARMD发病之间内在联系的兴趣。Chiu等[17]通过对37种食物分析确定了两种主要的饮食方式，东方模式的特点是较高蔬果的摄入，西方模式的特点是较高脂质摄入，而高脂质的饮食伴有更高ARMD的患病率。Tuzcu等[18]用高脂膳食喂养的大鼠氧化应激和炎症指标相应上升。Zhang等[19]提出高脂膳食喂养的小鼠视网膜表现出ARMD的特征。由此可见，在饮食中摄入过多的脂质会增加ARMD的风险，改善生活饮食习惯可以有效降低ARMD的发生率。

1.6肥胖研究发现较高的体质量指数(BMI)与ARMD的进展具有相关性[20]。与体质量正常的人相比，肥胖患者患ARMD的风险增加。在肥胖患者中，腰围(WC)和腰臀比(WHR)与ARMD之间的关系更为明显[21]。研究表明，促炎因子例如补体成分或者细胞因子在肥胖患者体内是升高的。这些促炎因子介导炎症反应并可能干扰RPE的功能，从而促进ARMD的发展[22]。另外，脂肪组织是胡萝卜素的储存场所。肥胖患者体内更多的类胡萝卜素会被脂肪细胞吸收，这会导致用于黄斑部的胡萝卜素减少。

1.7紫外线暴露紫外线会引起RPE的显著氧化应激，最终导致具有ARMD特征性的病理改变。Schick等[23]评估日光照射对ARMD的影响时发现较长时间暴露于阳光下是ARMD的重要危险因素。Chen等[24]研究发现紫外线辐射会抑制RPE细胞的增殖，导致跨膜电位的损失，并诱导RPE细胞凋亡。根据上述研究结果，日常采取一定的防护措施有助于预防ARMD的发生发展。

1.8低氧与高海拔环境色素上皮衍生因子(PEDF)被认为是抵抗血管内皮生成因子(VEGF)的抗血管生成因子[25]，在缺氧环境下可能导致PEDF和VEGF之间的失衡，导致视网膜新生血管形成[26],最终导致ARMD的发生。Ioanna等[27]的研究发现，在缺氧环境下，ARMD患者血浆中缺氧因子表达水平上升，如VEGF和促红细胞生成素(EPO)等。Kurihara等[28]的研究提出缺氧诱导的RPE细胞代谢应激可以导致感光细胞的变性，而感光细胞变性是ARMD一种常见特征。目前可以确定缺氧对RPE代谢具有影响，但缺氧导致ARMD的具体机制仍需要后续进一步研究，而PEDF可以抵抗VEGF的表达，这或许可以为将来开发新颖的治疗视网膜变性疾病的治疗策略提供一定的参考。

高海拔地区由于独特的地理环境可能造成了ARMD的患病率具有差异。Thapa等[29]研究尼泊尔高原老年人群ARMD的患病率时得出结论，≥60岁的人口中有1/3患有ARMD，并得出高原是ARMD危险因素之一的结论。Rajendran等[30]研究发现印度北方高原地区的发病率明显高于南方平原地区，并由此推测高海拔是ARMD的一大风险因素。目前国内对于高海拔地区ARMD的研究较少，需要今后进一步研究不同海拔之间ARMD发病率是否不同，为什么不同，有哪些危险因素，可以为控制和预防ARMD的发生发展提供依据。

1.9合并症

1.9.1白内障白内障手术与ARMD进展之间的关系的研究结果目前不太一致。Mönestam等[31]研究发现白内障合并ARMD的患者在白内障术后往往视力更差，这其中的机制可能与人工晶状体滤过的光谱相关。Thapa等[29]的研究发现接受过白内障手术治疗的患者患ARMD的风险明显升高，这与其他学者得出的结果一致[32-34]。白内障术后导致ARMD进展速度加快的具体原因尚不明确，改进术式或优化人工晶状体是否可以消除这一风险，这还需要后续深入研究加以证实。

1.9.2高血压与心血管疾病高血压是ARMD的一个危险因素现在已经基本形成了共识。Bhuachalla等[35]的研究表明高血压可能是ARMD的独立危险因素，且高血压病史越长，风险越大。Pennington等[36]表示ARMD与高血压/心血管因素之间存在显著关联。上述研究一致认为ARMD与高血压有明显的相关性，积极将血压控制在一个合理的范围，可能会降低ARMD发生的风险。

1.9.3糖尿病糖尿病在近年来被大量学者认为是ARMD的危险因素之一。Ting等[37]的研究结果显示糖尿病与ARMD之间具有很强的相关性。He等[38]研究表明患有糖尿病性视网膜病变的患者随后发生ARMD的风险会增加。Chen等[39]在一项Meta分析中发现糖尿病是ARMD的危险因素，对于晚期ARMD而言，风险远远大于早期。糖尿病会导致全身多靶点的损伤，视网膜是最易被损伤的器官，但由于发病机制十分复杂，其机制是否与糖尿病视网膜病变有相似之处也需要今后继续研究。

1.9.4高脂血症高脂血症的产生与个体对脂质的消耗和饮食习惯有关，因此高脂饮食与高脂血症都可能导致ARMD的发生。Vassilev等[40]研究发现高脂血症患者患ARMD的风险明显上升。VanderBeek等[41]研究发现高脂血症与ARMD之间存在相关性，服用他汀类药物可以降低发生湿性ARMD的风险，但服用超过12mo时，发生湿性ARMD的风险会增加。高脂血症导致发生ARMD的风险上升，但其具体机制是怎样的，这还需要进一步研究。

1.9.5甲状腺功能亢进研究显示甲状腺疾病导致甲状腺功能亢进被认为是晚期ARMD的危险因素。研究显示血清游离甲状腺素(FT4)水平与ARMD的发展风险增加有关[42]。有研究提示甲状腺功能亢进可加速基底动脉硬化代谢率和氧化代谢，诱导线粒体酶，可诱导氧化损伤。此外，有证据表明甲状腺激素对RPE细胞产生不利影响，导致光感受器退化[43]。

2遗传危险因素

2.1补体基因早在2005年，就有多个研究小组在补体因子H(CFH)基因中发现了突变基因rs1061170，它对ARMD的发生风险有很大的影响。CFH基因的另一个常见突变基因是rs10922109，并已被证实与ARMD晚期进展具有相关性[44]。然而，CFH中的这两个突变基因在两项前瞻性研究中，没有被证实与地图状萎缩快速扩增有关[45]。另外，其他的补体基因变异包括C2/CFB、CFI和C3也被发现与ARMD的进展有关。

2.2ARMS2/HTRA1基因Qureshi等[46]的研究发现丝氨酸蛋白酶(HTRA1)和年龄相关性黄斑变性易感因子2(ARMS2)都在视网膜组织中被发现，并且它们在ARMD患者的血清中表达明显上升。Lu等[47]发现了HTRA1/ARMS2导致了一种类似于脉络膜新生血管的特征，包括渗漏、VEGF表达增加和新生血管化。VEGFR-1和VEGFR-2是VEGF的两种亚型[48]，其中VEGFR-1介导血管通透性，VEGFR-2参与血管生成[49]。因此，VEGF介导的病理学改变在ARMD的早期和晚期都具有重要意义。

2.3脂质代谢基因Show等[50]的研究发现：CFH Y402H的突变降低了其中和氧化脂质的能力，却增强了自身的毒性和炎症作用，同时CFH Y402H突变与氧化应激之间具有一定的关系，而ARMD的发生又与氧化应激有着重要的关系。Landowski等[51]从病理学角度证明了CFH Y402H的突变诱发了ARMD的发生。

2.4其他基因目前的研究结果倾向于ARMD具有家族易感性。Haijes等[52]的研究通过测试确定ARMD患者与他们的同胞兄弟姐妹的结果进行了比较，约46%与ARMD患者具有血缘关系的人群出现了相同的症状。其他学者也得出了相似的结论[53-54]。由此，我们得知：当家族中有ARMD患者时，具有直系血缘关系的亲属患ARMD的风险将增加。早期进行眼科检查可以降低ARMD发生的风险。

随着现代检测技术的进步，许多与ARMD相关的基因相继被发现。除了现阶段较为公认的与ARMD发病有明显相关性的基因有CFH、HTRA1、ARMS2、VEGF等，研究表明MMP9附近rs142450006的突变与湿性ARMD的进展相关，TNR附近的rs58978565突变和ATF7IP2附近的rs28368872突变与干性ARMD的进展有关，但与湿性ARMD无关。并针对这些基因提出了相应的治疗方法，促进了ARMD的诊治进展。

3小结

综上所述，ARMD的发生发展与多种因素相关。其中包括个人因素、生活习惯、环境因素、遗传因素以及其他疾病因素等。当ARMD患者合并其他疾病时，其相应治疗措施可能对ARMD的进展产生影响。研究ARMD的危险因素对于有效预防和治疗ARMD都具有重要意义。通过丰富预测模型的变量，可以增加预测的准确性。同时也会提醒我们，对于不同的患者，要采取个体化治疗。通过控制某些可控性危险因素，可以有效降低ARMD发生的风险。深入研究ARMD的危险因素，对于今后进一步探索ARMD的发病机制及新的治疗策略有很大的帮助。