扶正祛瘀法抗子宫肌瘤的实验研究进展

司红红 王新斌

甘肃中医药大学，甘肃 兰州 730000

子宫肌瘤多发于30～50岁妇女，常引起月经异常、白带增多、腹部包块、腹痛，甚至不孕或流产。具有发病率高、发病年龄年轻化、术后复发率高等主要特点[1]。西医治疗子宫肌瘤不良反应明显，患者难以接受。中医从“癥瘕”论治该病，《中藏经·卷二》云：“积聚、癥瘕、杂虫者，皆五脏六腑真气失而邪气并，遂乃生焉。”高度概括了其发病机制为真气失(即机体正气不足)、邪气并(即瘀血、痰饮、湿浊等邪气结聚)[2]。子宫肌瘤常导致患者月经过多，血为气之母，患者长期失血，势必导致气随血耗，随之气虚加重。气能行血，气虚无力运血，血液瘀阻，最终导致正虚血瘀。综上，子宫肌瘤病位在子宫，变化在气血，瘀血内阻是关键，正气不足为根本，属本虚标实。以往的治疗过程中只强调瘀血内阻，以桂枝茯苓丸为代表方，一味运用攻逐、祛邪等方法，只会不断损伤机体正气，治标不治本。研究中诸多医家亦指出，子宫肌瘤的发生发展与人体正气虚弱密不可分，由此提出了扶正祛瘀之治疗大法，从而达到“正气内存、邪不可干”的效果，标本兼治。并通过实验对扶正祛瘀法抗子宫肌瘤的作用机制进行了深入研究，现对此做如下简述。

1 对子宫形态学的影响

宋卓敏等[3]通过镜下观察子宫肌瘤模型大鼠子宫组织，结果发现模型组子宫平滑肌明显增厚，肌束增粗，肌组织排列不规则，平滑肌细胞增生聚集，腺体增生并深入肌层，增厚的肌层中可见丰富的毛细血管。经益气消癥中药(党参、川续断、莪术、郁金、白芥子、鳖甲)治疗后，豚鼠子宫平滑肌增生程度明显减轻，肌组织排列变规则，肌层中毛细血管显著减少。

2 对性激素的影响

研究发现[4-6]，子宫肌瘤组织中雌、孕激素呈高表达状态，参与细胞增殖、分化，促进有丝分裂，对子宫肌瘤的发生发展有重要作用。为研究妇科再造丸(黄芪、党参、白术、熟地黄、山药、白芍、续断、女贞子、酒当归、阿胶、醋香附、杜仲、茯苓、山茱萸等)治疗子宫肌瘤的作用机制，赵燕[7]通过放射免疫法检测了子宫肌瘤模型大鼠血清中性激素水平，结果显示妇科再造丸具有调节子宫肌瘤大鼠血清性激素水平、改善性腺轴功能状态的治疗作用。

3 对血液流变学的影响

子宫肌瘤患者血流呈“浓”“黏”“凝”“聚”的状态，这与中医“瘀血内阻”的病机不谋而合[8]。王占利等[9]以雌、孕激素负荷法建立子宫肌瘤大鼠模型，发现经橘荔散结丸(橘核、荔枝核、川续断、益母草、小茴香、乌药、川楝子、海藻、岗稔根、莪术等)干预后的大鼠血浆黏度及全血黏度均明显降低(P<0.05)。说明橘荔散结丸可通过改善机体血瘀状态达到缩瘤作用。

4 对生长因子的影响

4.1 抑制血管内皮生长因子(VEGF)的表达 血管生长是肿瘤生长的重要条件。作为主要的血管生成促进因子，VEGF与其受体VEGFR结合后，可促进内皮细胞增生，加速血管新生，从而促进子宫肌瘤生长[10-12]。李楠等[13]发现宫瘤消胶囊(党参、白术、仙鹤草、牡蛎、醋香附、三棱、莪术、土鳖虫、白花蛇舌草、牡丹皮、吴茱萸等)对大鼠子宫肌瘤有显著疗效，其作用机制可能与抑制VEGF与VEGFR的表达，阻断VEGF/VEGFR信号通路相关。

4.2 抑制碱性成纤维细胞生长因子(b-GFG)的表达 b-GFG不仅可以提高子宫肌瘤组织的血液灌注，还能促进细胞的有丝分裂、增殖分化[14]。刘笑梅等[15]在坤泰胶囊(熟地黄、黄连、白芍、黄芩、阿胶、茯苓等)抗子宫肌瘤作用机制的实验研究中发现，模型组大鼠子宫组织b-GFG蛋白表达明显升高(P<0.01)，而坤泰胶囊能明显降低bGFG蛋白表达(P<0.01)。

5 对细胞增殖与凋亡的影响

5.1 调节B淋巴瘤细胞(Bc1-2)、免抗人单克隆抗体(Bax)蛋白的表达 Bc1-2、Bax通过调控细胞增殖与凋亡，促进子宫肌瘤的发生发展[16, 17]。刘笑梅等[15]研究发现，子宫肌瘤大鼠子宫组织Bcl-2、PCNA蛋白表达明显升高，Bax蛋白表达明显下降(P<0.05或P<0.01)；坤泰胶囊能明显降低子宫组织中Bcl-2、PCNA蛋白表达水平，提高Bax蛋白表达，即通过抑制细胞增殖，促进细胞凋亡，发挥疗效。

5.2 影响肿瘤抑制蛋白信号通路

5.2.1 对肿瘤抑制蛋白p53的影响 抑癌基因p53通过调控肿瘤细胞的周期、分化、凋亡、衰竭及自我吞噬来防止肿瘤发生[18]。李冬华等[19]对子宫肌瘤模型大鼠p53信号通路上的基因进行探讨，发现扶正祛瘀中药(生黄芪、党参、白术、生山药、天花粉、知母、三棱、莪术、生鸡内金)对子宫肌瘤模型大鼠细胞周期、细胞凋亡、细胞分化与增殖以及基因修复等多个方面的基因表达量都有所改善。

5.2.2 对肿瘤抑制蛋白PTEN的影响 PTEN也是抑癌基因之一，它具有磷酸酶活性，其产物PTEN蛋白可通过拮抗酪氨酸激酶等磷酸化酶的活性来抑制肿瘤的发生发展。在正常子宫肌中PTEN呈高表达，子宫肌瘤组织中其表达明显降低[20]。胡颖等[21]通过体外培养子宫肌瘤细胞,观察到妇科再造丸含药血清作用72 h后，子宫肌瘤细胞PTEN蛋白的表达明显上升(P<0.01)，同时肌瘤细胞的增殖活性显著降低(P<0.05)，细胞凋亡幅度升高(P<0.01)。

5.3 对细胞凋亡基因Survivin、Caspase-3表达水平的调控 有学者[22-23]发现，Survivin、Caspase-3的表达水平与肌瘤细胞凋亡密切相关。为探讨理冲消瘤汤(生黄芪、党参、白术、生山药、三棱、莪术、夏枯草等)对大鼠子宫肌瘤组织中Survivin、Caspase-3的干预作用，李冬华等[24]动物实验表明，理冲消瘤汤可通过调控子宫肌瘤平滑肌中Survivin、Caspase-3基因的表达，抑制子宫肌瘤细胞生长。

6 对细胞外基质(ECM)的影响

ECM是子宫肌瘤组织的主要成分[25]，而ECM主要包括Ⅳ型胶原、层粘蛋白(LN)。邹小丽等[26]发现，子宫肌瘤模型大鼠的血清LN含量和子宫组织Ⅳ型胶原表达明显增多(P<0.05)，且经理冲汤(生黄芪、党参、白术、三棱、莪术、生鸡内金等)治疗后，二者的表达均显著减少(P<0.05)。说明理冲汤可通过促进子宫肌瘤细胞外基质的降解来抑制肌瘤生长。

7 对免疫系统的影响

7.1 改善T淋巴细胞亚群 吴志兵等[27]为探讨消积冲剂(生黄芪、生薏仁、赤芍、红花、三棱、裁术、香附、蒲公英、昆布、土鳖虫)对子宫肌瘤大鼠免疫功能的影响，药物干预8周后，发现中药组子宫肌瘤大鼠血清中CD4、CD3水平和CD4/CD8明显回升，CD8水平显著下降，提示消积冲剂对子宫肌瘤大鼠的免疫功能具有一定的调节作用。

7.2 调节免疫应答相关因子的表达 免疫应答是肿瘤发生发展过程中不可或缺的过程，单核细胞趋化因子-1(MCP-1)和细胞间黏附分子-1(ICAM-1)作用于免疫细胞后，可削弱免疫应答，促进肿瘤发生发展。李冬华等[28]用理冲汤对子宫肌瘤小鼠进行药物干预，4周后发现，与模型组相比，理冲汤能明显降低小鼠子宫肌瘤组织中MCP-1、ICAM-1的表达水平，即理冲汤可以通过调节肌瘤细胞免疫应答来发挥治疗作用。

7.3 调节免疫逃逸相关因子的表达 免疫逃逸是指肿瘤细胞通过多种方式逃避机体免疫系统的识别和攻击，从而得以在体内生存和增殖的过程。李冬华等[29]研究发现理冲汤对子宫肌瘤有显著疗效，并从免疫逃逸角度入手，观察子宫肌瘤小鼠子宫平滑肌组织中吲哚胺-2,3双加氧酶(IDO)和叉头状螺旋转录因子3(Foxp3)表达水平，最终发现理冲汤对小鼠子宫肌瘤组织中IDO、Foxp3的表达有显著降调作用，即抑制免疫逃逸是理冲汤治疗子宫肌瘤的机制之一。

8 结语

子宫肌瘤是顽症痼疾，其病症非短期内可成，基于“久病多虚”“久病必瘀”“气虚血瘀”的理论，扶正祛瘀法从益气祛瘀、补肾祛瘀等方面论治子宫肌瘤，可谓正中病机，对症下药。中医辨证论治，从整体出发，可以从多角度、多层次、多靶点遏制肌瘤生长发展，缓解临床症状，更得患者青睐。

目前对扶正祛瘀法抗子宫肌瘤作用机制的研究，已经上升到细胞、分子、基因等水平，但对每个层面的研究仍较浅显，尚未形成体系。今后的研究应注重中医理论与现代医学技术深度结合，只有更加全面、深入地研究扶正祛瘀法抗子宫肌瘤的作用机制，才能为临床治疗该病提供更可靠的理论依据。