替米沙坦联合骨化三醇治疗早期糖尿病肾病患者临床效果及对血清Lp(α)、TGF-β1水平影响

牛艳冬，张京慧，温小军，石志华

糖尿病肾病(diabetic nephropathies， DN)是一种由糖尿病导致的慢性肾脏疾病，约占终末期肾病患者的15%，临床多表现为尿蛋白增多、肾小球血管受损和肾小球滤过率(eGFR)下降等，若不及时治疗，后期会发展为尿毒症，危及患者生命[1-6]。当前，临床主要通过控制血压、血糖和应用血管紧张素受体拮抗剂等方法治疗DN[7-8]。替米沙坦是一种血管紧张素Ⅱ受体阻断剂(ARB)类药物，可通过阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)起到改善肾小球血流异常和保护肾脏功能的作用[9]。但由于DN发病机制复杂，单用替米沙坦治疗效果欠佳[10]。骨化三醇是一种活性维生素D，可调节细胞内钙离子浓度，改善机体免疫功能，延缓肾损伤[11]。本研究以96例早期DN为研究对象，观察替米沙坦联合骨化三醇及单用替米沙坦治疗早期DN患者的临床效果及对血清脂蛋白α[Lp(α)]、转化生长因子-β1(TGF-β1)水平的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2017年2月—2020年2月首都医科大学附属北京世纪坛医院收治的符合纳入及排除标准的早期DN 96例，根据治疗方法不同将其分为观察组和对照组两组。观察组51例，男29例，女22例；年龄45～68(53.48±7.21)岁；体质量指数(BMI)22～27(24.67±1.83)kg/m2；病程3～10(6.31±1.45)年；基础疾病：高血压病11例，冠心病8例。对照组45例，男25例，女20例；年龄40～65(54.64±6.83)岁；BMI 22～27(24.38±2.01)kg/m2；病程4～12(6.56±1.56)年；基础疾病：高血压病14例，冠心病5例。两组性别及年龄等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准同意执行。

1.2纳入及排除标准 纳入标准：①符合《临床诊疗指南——肾脏病学分册》[12]中有关DN的诊断标准，且均为早期(Mogensen分期为Ⅲ期，尿微量白蛋白30～300 mg/24 h)DN患者；②性别不限，年龄≥18岁；③近期未服用过影响本研究检测指标的药物；④患者和(或)其家属签署相关知情同意书。

排除标准：①临床诊断为原发性肾脏疾病患者；②合并重要脏器功能障碍患者；③存在恶性肿瘤或自身免疫性疾病患者；④存在严重认知功能障碍，难以配合治疗患者。

1.3治疗方法 所有入选患者均接受常规低钠、低脂、糖尿病饮食，调整生活方式并配合运动锻炼，严格控制血糖。对照组给予替米沙坦治疗，替米沙坦片(美卡素，国药准字J20180016，德国勃林格殷格翰有限公司生产)每次40 mg，每日1次，于早餐前口服，连续治疗3个月。观察组给予替米沙坦联合骨化三醇治疗，替米沙坦用法及用量等同对照组，另给予骨化三醇软胶囊(盖三淳，国药准字H20030491，正大制药有限公司生产)每次0.25 μg，每日1次口服，连续治疗3个月。

1.4观察指标 观察比较两组治疗后临床效果，治疗前后空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、24 h尿蛋白定量(24 h UTP)、肾功能指标[血肌酐(Scr)、血尿素(BUN)、eGFR]和血清Lp(α)、TGF-β1水平,以及治疗期间不良反应发生情况。

1.5评估及检测方法 ①临床效果评估[13]：临床症状基本消失，尿白蛋白排泄率(UAER)和24 h UTP水平下降幅度>50%为显效；临床症状部分改善，UAER和24 h UTP水平下降幅度≤50%为有效；临床症状未改善，各项指标无变化甚至有加重趋势为无效。总有效=显效+有效。②FPG、HbA1c和24 h UTP测定：两组分别于治疗前后抽取空腹静脉血5 ml，3000 r/min离心5 min，取上清液低温保存待测，FPG水平采用葡萄糖氧化酶法测定，HbA1c应用HbA1c分析仪(DiaSTAT型，美国Bio-Rad公司)采用低压液相色谱法测定。两组均于治疗前后排空膀胱后留取24 h尿液，测定24 h UTP。③肾功能指标检测：两组分别于治疗前后抽取空腹静脉血进行离心处理(具体同FPG和HbA1c检测)，后应用全自动生化分析仪(BS-280型，深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司生产)采用电化学发光法检测比较Scr和BUN水平；采用校正肾脏病饮食改良法估算比较eGFR，计算公式为eGFR=186×Scr-1.154×年龄-0.203，女性在此基础上乘以0.742[14]。④血清Lp(α)和TGF-β1水平检测：两组分别于治疗前后抽取空腹静脉血进行离心处理(具体同FPG和HbA1c检测)，后应用全自动生化分析仪采用免疫比浊法检测血清Lp(α)水平，采用酶联免疫吸附试验法检测血清TGF-β1水平。⑤不良反应发生情况：治疗期间不良反应发生情况包括眩晕、恶心和腹痛、腹泻。

2 结果

2.1临床效果比较 治疗后，观察组总有效率为86.27%高于对照组总有效率66.67%，差异有统计学意义(χ2=5.203，P=0.023)，见表1。

2.2FPG、HbA1c和24 h UTP比较 治疗前，两组FPG、HbA1c和24 h UTP比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组FPG、HbA1c和24 h UTP均较治疗前降低，差异有统计学意义(观察组：t=3.871、P<0.001，t=8.984、P<0.001，t=6.633、P<0.001；对照组：t=2.173、P=0.032，t=3.929、P<0.001，t=3.978、P<0.001)。治疗后，观察组FPG、HbA1c和24 h UTP均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。见表2。

表1 采用不同方法治疗的早期糖尿病肾病两组治疗后临床效果比较[例(%)]

表2 采用不同方法治疗的早期糖尿病肾病两组治疗前后FPG、HbA1c和24 h UTP比较

2.3肾功能指标比较 治疗前，两组肾功能指标比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组Scr和BUN较治疗前降低，eGFR较治疗前升高，差异有统计学意义(观察组：t=4.328、P<0.001，t=14.864、P<0.001，t=8.523、P<0.001；对照组：t=2.435、P=0.017，t=5.033、P<0.001，t=5.099、P<0.001)。治疗后，观察组Scr和BUN低于对照组，eGFR高于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表3。

表3 采用不同方法治疗的早期糖尿病肾病两组治疗前后肾功能指标比较

2.4血清Lp(α)和TGF-β1水平比较 治疗前，两组血清Lp(α)和TGF-β1水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组血清Lp(α)和TGF-β1水平均较治疗前降低，差异有统计学意义(观察组：t=9.246、P<0.001，t=10.303、P<0.001；对照组：t=3.885、P<0.001，t=5.691、P<0.001)。治疗后，观察组血清Lp(α)和TGF-β1水平均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表4。

2.5不良反应发生情况比较 治疗期间，两组均出现一定不良反应，其中观察组出现眩晕3例，恶心4例，轻度腹痛和腹泻2例，总不良反应发生率为17.65%(9/51)；对照组出现眩晕1例，恶心2例，轻度腹痛和腹泻2例，总不良反应发生率为11.11%(5/45)。两组总不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.820，P=0.365)。两组发生的不良反应均可耐受，未行特殊治疗，自行缓解，

表4 采用不同方法治疗的早期糖尿病肾病两组血清Lp(α)和TGF-β1水平比较

3 讨论

DN作为一种糖尿病微血管病变，病情呈进展性，发病隐匿[15-18]。早期DN无明显临床表现，易被患者忽视，一旦出现大量蛋白尿，会导致病情急剧恶化[19-20]。因此，在早期对DN患者进行干预具有重要意义。RAAS活化、炎症反应和血流动力学异常等在DN的发生和发展中发挥重要作用，可通过下调肾脏足细胞相关分子的表达，破坏肾小球滤过屏障，使肾功能出现损伤[3]。替米沙坦是一种ARB类药物，可通过降低肾小球内高灌注状态，改善eGFR，从而保护肾脏，延缓DN进展。骨化三醇具有降低炎性因子水平、抑制RAAS活化的作用，可改善肾脏足细胞的氧化应激，保护肾功能。已有研究表明，骨化三醇与ARB类药物合用，可降低DN患者蛋白尿水平，减轻炎症反应[21]，但有关替米沙坦联合骨化三醇在早期DN治疗中的应用临床研究较少。

本研究观察比较替米沙坦联合骨化三醇及单用替米沙坦治疗早期DN患者效果，结果显示，治疗后，观察组总有效率为86.27%高于对照组总有效率66.67%，差异有统计学意义；治疗后，观察组FPG、HbA1c和24 h UTP均低于对照组，差异有统计学意义。提示替米沙坦联合骨化三醇治疗早期DN可进一步提高临床效果，更好地改善患者血糖水平，降低蛋白尿水平。替米沙坦可抑制肾小球系膜细胞增殖，防止肾间质纤维化，并通过降低肾小球内压改善蛋白尿水平。此外，替米沙坦被证实对胰岛素敏感性具有一定作用，可降低患者血糖水平[22]。骨化三醇作为维生素D3的活性产物，参与炎症反应和糖脂代谢等多种病理生理过程，可与替米沙坦发挥协同作用，进一步改善DN患者血糖、蛋白尿水平，促进DN患者恢复[23]。本研究观察两组肾功能指标，结果显示，治疗后，两组Scr和BUN较治疗前降低，eGFR较治疗前升高；观察组BUN和Scr低于对照组，eGFR高于对照组，差异有统计学意义。提示替米沙坦联合骨化三醇可改善早期DN患者肾功能，延缓其肾损伤。既往研究发现，RAAS活化与DN的发生和发展关系密切，RAAS活化会增加血管紧张素Ⅱ的分泌，从而改变肾小球内血流动力学，诱导肾小管间质损伤，最终导致肾小球硬化或间质纤维化[24]。替米沙坦联合骨化三醇可能从以下方面改善早期DN患者肾功能：①替米沙坦通过控制患者血压、抑制炎性因子产生及系膜细胞增殖等，减轻肾小球及肾小管的损伤；②骨化三醇可抑制巨噬细胞的聚集与核因子激活，从而减轻肾间质炎症，防止间质纤维化；③骨化三醇可提高胰岛素敏感性，降低患者血糖水平，从而改善机体高糖环境，延缓肾功能恶化；④骨化三醇可抑制肾素基因的表达，保护足细胞足突裂孔隔膜的完整性，降低肾功能损伤[25]。

Lp(α)是微血管病变的独立危险因素，血清高Lp(α)水平可损伤肾小球毛细血管的内皮细胞、阻碍纤维溶解酶的形成，从而导致肾小球内压升高，与DN的进展关系密切[26]；TGF-β1参与了肾小球硬化与间质纤维化的发生和发展，是纤维化的关键因子[27]。本研究结果显示，治疗后，两组血清Lp(α)和TGF-β1水平均较治疗前降低；观察组血清Lp(α)和TGF-β1水平均低于对照组，差异有统计学意义。提示替米沙坦联合骨化三醇治疗早期DN患者在改善血清Lp(α)和TGF-β1水平方面优于单用替米沙坦，这也是其发挥肾功能保护作用的可能机制。本研究结果还显示，治疗期间，总不良反应发生率观察组17.65%高于对照组11.11%，但两组比较差异无统计学意义。提示替米沙坦联合骨化三醇治疗早期DN患者安全性较高，不会增加药物相关不良反应。

综上所述，替米沙坦联合骨化三醇治疗早期DN患者效果良好，可降低血糖、尿蛋白及血清Lp(α)、TGF-β1水平，改善肾功能，且安全性良好。