冠状动脉慢性完全闭塞病变患者经皮冠状动脉介入术后不同时程双联抗血小板药物治疗及预后观察

彭育红，李浩亮，汝磊生，赵玉英，王 刚，郭晓萍，席爱雪，杨 莉

目前，国内外大多数指南及专家共识均推荐经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention， PCI)术后患者应用阿司匹林联合P2Y12受体拮抗剂进行双联抗血小板药物治疗(dual antiplatelet therapy,DAPT)时程至少达12个月[1-2]；但是有研究认为应用DAPT后在最短时间内使用P2Y12抑制剂进行单药治疗是降低PCI术后出血风险的有效手段[3]；而另有研究认为即使采用DAPT，由于临床因素或冠状动脉造影因素复杂等原因，在血栓形成风险增加的患者中，发生不良事件的风险仍较高[4]，特别是冠状动脉慢性完全闭塞病变(chronic total occlusion,CTO)PCI术后支架贴壁不良或支架小梁覆盖不全引起血栓发生的可能性更高[5]。对PCI术后患者来说，延长DAPT是双刃剑，可以降低血栓形成概率，但同时也增加术后出血风险[6]。实际临床中此类患者DAPT情况目前并不清楚。只有充分了解实际临床中CTO患者抗血小板药物治疗时程、药物选择及联合用药等情况，才能做出个体化选择，为制定精准用药方案提供更多证据。因此，本研究观察冠状动脉CTO患者PCI术后不同时程DAPT及预后情况,现报告如下。

1 对象与方法

1.1研究对象 选取2014年1月1日—2018年1月1日中国人民解放军联勤保障部队第九八〇(白求恩国际和平)医院收治的符合纳入及排除标准的PCI术后采用DAPT的冠状动脉CTO 480例，男368例，女112例；年龄(60.9±10.4)岁；中位DAPT时间19(11，26)个月；中位随访时间34(28，44)个月。按照DAPT时程不同将其分为两组，采用DAPT>12个月方案者为延长DAPT组[274例(57.1%)]，采用DAPT 12个月方案者为标准DAPT组[206例 (42.9%)]。DAPT方案：阿司匹林(100 mg每日1次口服)加硫酸氢氯吡格雷(75 mg每日1次口服)或替格瑞洛(90 mg每日2次口服)。本研究经医院医学伦理委员会批准同意执行。

1.2纳入及排除标准 纳入标准：经冠状动脉造影检查证实为冠状动脉CTO，左主干、左前降支、回旋支和右冠状动脉至少有1支血管完全闭塞，且闭塞时间>3个月，至少1支慢性闭塞血管开通，使用药物洗脱支架成功行PCI，医生给出的治疗方案为DAPT至少12个月，且患者和(或)其家属签署相关知情同意书。排除标准：①因心房颤动或瓣膜置换术后需长期口服抗凝药物者；②对阿司匹林、硫酸氢氯吡格雷或替格瑞洛过敏者；③PCI术中死亡者；④近期需行外科手术治疗预期不能坚持DAPT者；⑤其他可能引起抗血小板药物使用禁忌情况者。

1.3观察指标及随访终点 观察比较两组一般资料、DAPT用药情况及冠状动脉病变、PCI情况;采用电话、微信或门诊等方式进行随访，记录比较两组随访主要和次要终点事件情况;应用Kaplan-Meier 生存曲线和Log-Rank检验评估比较两组无主要不良心脑血管事件(major adverse cardiovascular and cerebrovascular events， MACCE)生存情况。

随访主要终点：全因死亡及MACCE，MACCE包括心源性死亡、非致死性心肌梗死、靶血管血运重建和非致死性脑血管意外。靶血管血运重建定义为住院行血运重建(PCI或冠状动脉搭桥术)，狭窄病变局限于支架内或支架相邻的上下5 mm；非致死性脑血管意外包括缺血性或出血性脑梗死。随访次要终点：随访期间中重度出血发生，以出血学术研究会(bleeding academic research consortium,BARC)定义的2、3和5型出血事件[7]为参考标准。

2 结果

2.1两组一般资料比较 延长DAPT组有PCI 史所占比例高于标准DAPT组，差异有统计学意义(P<0.05)。两组其他一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 不同DAPT时程冠状动脉CTO两组一般资料比较

2.2两组DAPT用药情况比较 采用阿司匹林加硫酸氢氯吡格雷方案延长DAPT组258例(94.2%)多于标准DAPT组172例(83.5%)；采用阿司匹林加替格瑞洛方案延长DAPT组16例(5.8%)少于标准DAPT组34例(16.5%)，差异有统计学意义(χ2=14.334,P<0.001)。延长DAPT组DAPT用药13～25个月178例(65.0%)，25～37个月 62例(22.6%)，37～48个月24例(8.8%)，≥48个月10例(3.6%)，中位用药时间24(15，35)个月。

2.3两组冠状动脉病变和PCI情况比较 延长DAPT组左主干、左前降支、左回旋支、多支血管病变及近中段CTO、多处CTO所占比例虽然高于标准DAPT组，但差异均无统计学意义(P>0.05)。两组右冠状动脉病变所占比例及植入支架数量、植入支架总长度、最小支架直径比较差异亦无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 不同DAPT时程冠状动脉CTO两组冠状动脉病变和PCI情况比较

2.4两组随访主要和次要终点事件情况比较 延长DAPT组MACCE发生率和非致死性心肌梗死发生率低于标准DAPT组，差异有统计学意义(P<0.05)。两组其他随访主要和次要终点事件发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 不同DAPT时程冠状动脉CTO两组随访主要和次要终点事件情况比较[例(%)]

2.5两组无MACCE生存情况比较 Kaplan-Meier生存曲线分析结果显示，延长DAPT组无MACCE生存率高于标准DAPT组，差异有统计学意义(χ2=4.549,Log-RankP=0.033),见图1。

图1 不同DAPT时程冠状动脉CTO两组无MACCE生存情况Kaplan-Meier生存曲线

3 讨论

越来越多的研究发现传统DAPT时程存在一些局限性[8]，由于缺血风险高的患者出血风险也增加，故针对缺血和出血事件的适当风险分层至关重要[9]。与非CTO患者行PCI相比，CTO患者行PCI通常需要更多数量的支架和更长的支架长度，从而发生缺血性不良事件的风险较高[10-12]。本研究对PCI术后采用不同DAPT时程的冠状动脉CTO患者预后进行了观察，结果显示两组BARC 2、3和5型出血发生率比较差异无统计学意义；延长DAPT组无MACCE生存率高于标准DAPT组，差异有统计学意义。说明冠状动脉CTO患者PCI术后采用延长DAPT预后优于采用标准DAPT，且不增加中重度出血。

本研究结果还显示，延长DAPT组有PCI 史所占比例高于标准DAPT组，差异有统计学意义。说明临床医师倾向于在复发性缺血事件高危患者中选择延长DAPT。有meta分析显示长时间DAPT需要同时考虑减少血栓形成事件和增加出血风险，接受复杂PCI治疗的患者延长DAPT可以降低MACCE[13]。有文献报道，只有在高风险CTO患者中，如既往发生心肌梗死、多支支架、左主干支架、既往支架血栓形成、糖尿病或弥漫性冠状动脉疾病，才可从长时间DAPT中受益[14]。CTO符合2017年欧洲心脏病学会(ESC)提出的与支架相关的复发性缺血事件的高风险特征[15]。这些高风险特征主要来自先前发表的研究，尚未在临床PCI患者中得到全面验证，大多数DAPT的临床试验都排除了CTO患者，另外一些试验中虽然包括CTO患者，但没有进行额外的亚组分析来研究延长DAPT对CTO患者的临床影响[13,16-17]。为此，本研究对冠状动脉CTO患者PCI术后不同时程DAPT进行了直接比较。Wang等[18]研究认为经历了复杂PCI的患者会导致更多缺血事件，但未增加临床相关出血风险，而且这些关联似乎并未因高出血风险而改变，所以对于进行复杂PCI手术的患者，加强抗血小板治疗可能是有益的。上述研究结果与本研究结果一致。

有文献报道，临床上5年时仍采用DAPT的患者很少，而且该研究排除了近期急性ST段抬高型心肌梗死患者和有PCI史患者，入组的多是稳定性冠心病患者[19]，可能会影响结果。本研究结果显示，延长DAPT组DAPT用药13～25个月178例(65.0%)，25～37个月 62例(22.6%)，37～48个月24例(8.8%)，≥48个月10例(3.6%)。说明随着时间延长，采用DAPT的冠状动脉CTO患者有逐渐减少趋势。

本研究结果显示，延长DAPT组和标准DAPT组冠状动脉病变及PCI情况比较差异均无统计学意义。Costa等[6]研究发现长期DAPT增加高出血风险患者应根据心肌梗死溶栓试验出血风险判断，而与PCI复杂程度无关。他们认为接受复杂PCI的患者发生缺血事件的风险更高，但是只有在不存在高出血风险的情况下，才能从长时间DAPT中获益。在相同的情况下，出血的危险性大于缺血风险，可为DAPT持续时间的决策提供依据。本研究结果显示，延长DAPT组BARC 2、3和5型出血(中重度出血)发生率与标准DAPT组比较差异无统计学意义。

本研究结果显示，采用阿司匹林加硫酸氢氯吡格雷方案延长DAPT组258例(94.2%)多于标准DAPT组172例(83.5%)；采用阿司匹林加替格瑞洛方案延长DAPT组16例(5.8%)少于标准DAPT组34例(16.5%)，差异有统计学意义。说明两组大部分患者均采用阿司匹林加硫酸氢氯吡格雷方案，采用阿司匹林加替格瑞洛方案的患者更多地选择在12个月后改为单药抗血小板治疗。分析原因可能为早些年新型P2Y12抑制剂刚刚上市，所以使用率较低，近年随着用药经验积累，越来越多的冠状动脉CTO患者选择使用阿司匹林加替格瑞洛方案。有部分研究支持更早调整DAPT方案，研究报道接受PCI并完成3个月DAPT的高危患者中，与阿司匹林联合替格瑞洛相比，替格瑞洛单药治疗的临床相关出血发生率较低，且没有更高的病死率和心肌梗死或脑梗死风险，替格瑞洛用于低出血风险患者，可减少BARC 3和5型出血并降低病死率[20]。Hee等[21]的单中心研究显示最初的DAPT方案是连续的，但是从硫酸氢氯吡格雷到替格瑞洛的早期转换显示了优化DAPT的意愿，CRUSADE出血评分非常低(<21.5分)的患者可能适合转换为有效的P2Y12抑制剂。

本研究提示临床决策应个体化，将来要不要支持冠状动脉CTO患者PCI术后延长DAPT，可能需要参考一些评分来具体评估。近年对此类患者临床结果的预测涌现出很多评分，如PRECISE-DAPT评分[22]和DAPT评分[23]等，这些研究大多数是在使用药物洗脱支架治疗急性冠状动脉综合征患者中进行的，其中也包括一些复杂PCI患者。将来有必要针对CTO患者进行评分以更精准地治疗。

此外，本研究也存在一定局限性。第一，该研究非随机对照研究，治疗的选择受患者特征及患者和医生偏好影响；且无法衡量或未记录的因素可能混淆了治疗策略和治疗效果之间的关系。第二，本研究纳入病例数量相对较少，而且仅针对成功行PCI术的患者。第三，大部分DAPT方案为阿司匹林联合硫酸氢氯吡格雷，替格瑞洛使用较少。第四，超过12个月的DAPT持续时间由医师根据患者情况自行决定，有一定偏倚。尽管本研究存在一定局限性，但其仍提供了较长时间随访数据，并根据DAPT持续时间进行了直接比较，为冠状动脉CTO患者制定最佳抗血小板药物治疗计划提供了一定参考依据，可在一定程度上指导冠状动脉CTO患者PCI术后抗血小板治疗药物选择及联合用药等问题。