老年慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者血清hs-CRP、CTRP-9、YKL-40水平变化及临床意义

张 巍，朱娅丽，杜维桓，陈济超，李德善，纪 红

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease， COPD)是一种以不完全可逆持续性气流受限为特征的呼吸系统疾病，与严重接触有害颗粒或气体导致的气管和(或)肺泡异常有关[1]。有文献报道，COPD是世界上第三大死亡原因，到2020年已造成300多万人死亡；若不采取预防措施，在未来10年内，COPD导致的死亡人数将增加30%[2]。若COPD患者病情控制不理想，则易发展至慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease， AECOPD)，严重影响患者肺功能，降低患者生活质量，增加患者死亡风险[3]。因此，寻找能够预测AECOPD的标志物，尽早制定干预措施，延缓病情进展，可改善预后。

目前，AECOPD的发病机制尚不完全明确，但有研究报道气道高反应性、呼吸道平滑肌细胞持续性痉挛和炎症反应与其发病密切相关[4]。超敏C反应蛋白(hs-CRP)是临床常用的炎性标志物，可作为AECOPD的诊断标志物，但是其特异度相对较差。补体C1q/肿瘤坏死因子相关蛋白-9(CTRP-9)主要表达于脂肪组织，具有调节糖脂代谢、抗氧化和抗炎症反应的作用[5]。甲壳质酶蛋白-40(YKL-40)是一种由多种细胞分泌的炎性糖蛋白，特别是由活化的巨噬细胞和中性粒细胞分泌，具有调节炎症的作用[6]。CTRP-9 和YKL-40与阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征和哮喘等疾病密切相关[7-8]，但是现临床关于二者与COPD的研究尚少。本研究探讨老年AECOPD患者血清hs-CRP、CTRP-9和YKL-40水平变化及临床意义，以期为其临床诊治提供参考。

1 对象与方法

1.1研究对象 选取2017年6月—2019年12月航天中心医院(北京大学航天临床医学院)收治的符合纳入及排除标准的老年COPD 157例，其中AECOPD 63例作为AECOPD组，稳定期COPD 94例作为稳定期COPD组；另选取同期于该院进行体检的健康体检者50例作为对照组。AECOPD组男41例，女22例；年龄60～78(69.02±5.33)岁；体质量指数(BMI)(22.99±2.35)kg/m2；有吸烟史34例。稳定期COPD组男60例，女34例；年龄60～75(67.84±5.01)岁；BMI(23.44±2.96)kg/m2；有吸烟史42例。对照组男29例，女21例；年龄60～75(67.74±4.58)岁；BMI(23.73±2.81)kg/m2；有吸烟史16例。3组性别、年龄、BMI和吸烟史比较差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经医院医学伦理委员会批准同意执行，所有研究对象和(或)其家属均签署相关知情同意书。

1.2纳入及排除标准 纳入标准：①所有COPD患者均符合“COPD诊治指南(2013年修订版)”[9]中COPD及AECOPD诊断标准；②年龄≥60岁。排除标准：①支气管扩张、哮喘和气胸等其他呼吸系统疾病者；②严重肝肾功能障碍者；③血液系统疾病或肿瘤者；④免疫系统疾病者；⑤精神障碍或拒不配合者。

1.3研究方法 收集研究对象一般资料，包括年龄、性别和BMI等。采集所有研究对象空腹静脉血2～3 ml，以3000 r/min分离血清，放置-20℃冰箱备用。应用Olympus AU5400全自动生化分析仪采用免疫比浊法检测血清hs-CRP水平，采用酶联免疫吸附试验(ELISA)法检测血清CTRP-9和YKL-40水平。应用Power Cube-Body型肺功能检测仪(德国GANSHORN Medizin Electronic Gmb H公司生产)检测肺功能指标，包括第1秒用力呼气容积占预计值百分比(FEV1%)和第1秒用力呼气容积与用力肺活量比值(FEV1/FVC)。

1.4观察指标 比较3组血清hs-CRP、CTRP-9、YKL-40水平和肺功能指标，采用Pearson相关性分析探讨血清hs-CRP、CTRP-9和YKL-40水平与COPD患者肺功能指标相关性，应用受试者工作特征(ROC)曲线分析血清hs-CRP、CTRP-9和YKL-40对AECOPD患者诊断价值。

2 结果

2.13组血清hs-CRP、CTRP-9和YKL-40水平比较 3组血清hs-CRP、CTRP-9和YKL-40水平总体比较差异有统计学意义(P<0.01)。与对照组比较，AECOPD组和稳定期COPD组血清hs-CRP、CTRP-9和YKL-40水平均升高，差异有统计学意义(AECOPD组：t=15.256、P<0.001，t=11.216、P<0.001，t=12.710、P<0.001；稳定期COPD组：t=12.520、P<0.001，t=5.229、P<0.001，t=6.238、P<0.001)；与稳定期COPD组比较，AECOPD组血清hs-CRP、CTRP-9和YKL-40水平升高，差异有统计学意义(t=6.138、P<0.001，t=8.715、P<0.001，t=7.507、P<0.001)。见表1。

2.23组肺功能指标比较 3组FEV1%和FEV1/FVC总体比较差异有统计学意义(P<0.01)。与对照组比较，AECOPD组和稳定期COPD组FEV1%和FEV1/FVC均降低，差异有统计学意义(AECOPD组:t=23.472、P<0.001，t=26.124、P<0.001；稳定期COPD组:t=15.364、P<0.001，t=13.626、P<0.001)；与稳定期COPD组比较，AECOPD组FEV1%和FEV1/FVC降低，差异有统计学意义(t=11.013、P<0.001，t=14.094、P<0.001)。见表2。

表1 AECOPD、稳定期COPD和健康体检者3组血清hs-CRP、CTRP-9和YKL-40水平比较

表2 AECOPD、稳定期COPD和健康体检者3组肺功能指标比较

2.3COPD患者血清hs-CRP、CTRP-9和YKL-40水平与肺功能指标相关性分析 Pearson相关性分析结果显示，COPD患者血清hs-CRP、CTRP-9和YKL-40水平与FEV1%(r=-0.409，P<0.001;r=-0.541，P<0.001;r=-0.520，P<0.001)及FEV1/FVC(r=-0.399，P<0.001;r=-0.557，P<0.001;r=-0.539，P<0.001)呈负相关。见图1a、1b，2a、2b和3a、3b。

2.4血清hs-CRP、CTRP-9和YKL-40对AECOPD诊断价值 ROC曲线分析结果显示，血清hs-CRP、CTRP-9和YKL-40诊断AECOPD的最佳截断值分别为10.54 mg/L、148.58 ng/ml和46.23 ng/ml，此时诊断AECOPD具有较高的敏感度与特异度，且血清CTRP-9和YKL-40诊断AECOPD的曲线下面积高于血清hs-CRP，见图4和表3。

图1 COPD患者血清hs-CRP水平与肺功能指标Pearson相关性分析

图2 COPD患者血清CTRP-9水平与肺功能指标Pearson相关性分析

图3 COPD患者血清YKL-40水平与肺功能指标Pearson相关性分析

3 讨论

近年来由于环境等因素影响，COPD发病率呈逐年上升趋势，且以老年人群发病为主，给老年人生活质量造成了严重影响。COPD是一种异质性疾病，寻找早期可以识别的标志物，指导临床治疗，延缓病情进展，至关重要。尽管COPD的发病机制现尚不完全清楚，但机体炎症反应与其发病密切相关[10]。hs-CRP是一种由肝脏分泌的急性时相反应蛋白，为常见的炎性标志物，能够快速诊断急性感染性疾病，并对疾病治疗效果判断具有较好敏感度。正常情况下，机体hs-CRP水平极低，但当机体发生炎症反应时，肝细胞在白细胞介素-6的介导下大量分泌hs-CRP，而且其水平高低与炎症反应程度密切相关[11]。本研究结果显示，与对照组比较，AECOPD组和稳定期COPD组血清hs-CRP水平均升高；与稳定期COPD组比较，AECOPD组血清hs-CRP水平升高，差异有统计学意义。表明hs-CRP参与COPD病理生理过程。分析原因可能是COPD患者发病时，气管痉挛造成局部组织缺氧，吞噬细胞清除功能增强，受损组织得不到及时修复，加剧机体炎症反应，使血清hs-CRP水平明显上升[12]。

CTRP-9是脂肪组织分泌的一种脂肪因子，结构与脂联素相似，具有调控脂质代谢、保护血管内皮、抑制血小板激活和调节炎症反应的作用[13]。血清CTRP-9水平受机体代谢状态和炎性因子的调控，当机体发生炎症反应时其水平会升高。本研究结果显示，与对照组比较，AECOPD组和稳定期COPD组血清CTRP-9水平均升高；与稳定期COPD组比较，AECOPD组血清CTRP-9水平升高，差异有统计学意义，与童聪等[14]研究结果类似。提示CTRP-9在COPD发病过程中发挥重要的作用。分析原因可能为COPD患者肺功能受限，长期处于低氧状态，引起肺缺氧，而低氧能够激活核因子(NF)-κB及其相关炎症通路，促进肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6等炎性因子分泌，加重机体炎症反应，影响机体CTRP-9的分泌[7]。有研究发现,线粒体功能障碍时，机体CTRP-9水平明显上升；而炎症反应能够影响COPD患者线粒体功能，从而反馈性增加CTRP-9的分泌[15]。另外，在COPD发病过程中，高水平CTRP-9能够诱导白细胞介素-1β和肿瘤坏死因子-α等炎性因子的分泌，进一步加剧气管炎症反应，导致AECOPD发生[14]。

图4 血清hs-CRP、CTRP-9和YKL-40对AECOPD诊断价值的ROC曲线

表3 血清hs-CRP、CTRP-9和YKL-40对AECOPD诊断价值的ROC曲线分析结果

YKL-40是相对分子量为40 kD的糖蛋白，属于18糖基水解酶家族的几丁质酶成员，因其N端起始氨基酸为酪氨酸 (Y) 、赖氨酸 (K) 和亮氨酸 (L) 被称为YKL-40，可作为急慢性炎症相关标志物，在气管重塑和组织纤维化中发挥重要作用[16]。本研究结果显示，与对照组比较，AECOPD组和稳定期COPD组血清YKL-40水平均升高；与稳定期COPD组比较，AECOPD组血清YKL-40水平升高，差异有统计学意义，与Azab等[17]研究结果类似。提示YKL-40在COPD发病过程中发挥重要作用。分析原因可能是COPD患者炎症反应能刺激巨噬细胞大量分泌中性粒细胞趋化因子，使得大量中性粒细胞聚集在气管、肺泡及肺血管中，而中性粒细胞又能够分泌YKL-40，从而使血清YKL-40水平明显升高；且YKL-40可通过激活肺泡巨噬细胞导致组织炎症和重塑，影响肺功能，加速病情进展[18]。另外，YKL-40的分泌能够激活丝裂原活化蛋白激酶、NF-κB和蛋白激酶B等细胞因子通路，而这些通路与COPD的发病密切相关[19]。

肺功能指标能反映COPD患者气流受限程度，在COPD的诊断和预后评估中具有重要作用[12]。本研究结果显示，与对照组比较，AECOPD组和稳定期COPD组FEV1%和FEV1/FVC均降低；与稳定期COPD组比较，AECOPD组FEV1%和FEV1/FVC降低，差异有统计学意义。Pearson相关性分析结果显示，COPD患者血清hs-CRP、CTRP-9和YKL-40水平与FEV1%及FEV1/FVC呈负相关。提示COPD患者血清hs-CRP、CTRP-9和YKL-40水平越高，肺功能越差。本研究ROC曲线分析结果显示，血清hs-CRP、CTRP-9和YKL-40诊断AECOPD的最佳截断值分别为10.54 mg/L、148.58 ng/ml和46.23 ng/ml，此时诊断AECOPD具有较高的敏感度与特异度，且血清CTRP-9和YKL-40诊断AECOPD的曲线下面积高于血清hs-CRP。说明血清hs-CRP、CTRP-9和YKL-40可作为诊断AECOPD的标志物，且血清CTRP-9和YKL-40诊断AECOPD的价值高于血清hs-CRP。

综上所述，老年COPD患者血清hs-CRP、CTRP-9和YKL-40水平升高，且与肺功能指标密切相关；血清hs-CRP、CTRP-9和YKL-40可作为诊断AECOPD的标志物，且血清CTRP-9和YKL-40诊断AECOPD的价值高于血清hs-CRP。