中国各地区妊娠期妇女甲状腺相关激素参考值范围研究进展

周欣颖，张 虎，朱展鹏，戴海燕

(复旦大学附属浦东医院，上海 200120)

严重的妊娠期甲状腺疾病会危害母儿健康，发生不良的妊娠结局。常见的妊娠期甲状腺功能减退会导致流产、早产、胎儿宫内生长迟缓等母儿妊娠并发症[1-3]。孕期低水平的甲状腺相关激素也与胎儿神经发育受损有关[4]。中国大部分地区基本建立了妊娠各期的甲状腺相关激素值的参考范围，本文是对目前全国各地区建立的甲状腺相关激素参考范围的总结。将中国各省份的妊娠期妇女甲状腺相关激素值分为内陆与沿海组，高原与平原组进行描述，方便读者了解不同地区妊娠各期妇女的甲状腺相关激素参考值范围的差异，从而为全国各地区建立妊娠期妇女甲状腺相关激素特异性参考值范围提供参考。

1妊娠期妇女甲状腺相关激素的生理性变化

甲状腺主要由内皮源性滤泡细胞组成，产生甲状腺素(thyroxine,T4)和3,5,3′-三碘甲状腺素(3,5,3′-triiodothyronine,T3)。垂体前叶合成的促甲状腺激素(thyroid stlmulating hormone,TSH)调节T4和T3的分泌，下丘脑合成的促甲状腺素释放激素(thyroxine-releasing hormone,TRH)调节TSH的分泌，TRH、TSH均受T3和T4的负反馈回路调节[5]。与非妊娠孕龄期女性不同，怀孕妇女的甲状腺相关激素随着孕周发生着变化，影响其变化的因素主要有人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotrophin,hCG)[6]、甲状腺球蛋白(thyroglobulin,TG)[7]和碘代谢状态[8]。此外，身体质量指数(body mass index，BMI)也会影响妊娠期妇女甲状腺相关激素值的变化。BMI与早孕期的TSH和游离3,5,3′-三碘甲状腺素(free 3,5,3′-triiodothyronine,FT3)浓度呈正相关，与游离甲状腺素(free thyroxine,FT4)浓度呈负相关。TSH在整个妊娠期呈现一个先下降再升高的趋势[9]，而FT3、FT4在妊娠早期先增加，到妊娠第10周左右，胎盘分泌的hCG达到峰值，对TSH受体的刺激性减弱，FT3、FT4的分泌逐渐减少，TSH的分泌逐渐增加。下丘脑-垂体-甲状腺负反馈轴的存在使血清TSH与FT3、FT4呈负相关，FT3与FT4呈正相关关系。

2内陆与沿海城市的妊娠期妇女甲状腺相关激素值的参考范围

2.1内陆与沿海城市不同妊娠期妇女甲状腺相关激素参考值范围的建立

内陆城市以新疆为例，桑国耀等[10]采用电化学发光分析方法建立了新疆维吾尔自治区妊娠各期妇女甲状腺相关激素参考范围，妊娠早期FT3的参考值范围为3.10～5.23pmol/L，TSH参考值范围为0.22～4.54mIU/L；妊娠中期FT3的参考值范围为2.80～5.12pmol/L，TSH参考值范围为0.48～4.99mIU/L；妊娠晚期FT3的参考值范围为2.36～5.15pmol/L；TSH参考值范围为0.60～5.24mIU/L。相比内陆城市，沿海城市的居民常食用海产品，海产品通常含碘量高，而碘是合成甲状腺激素的原料之一，孕期应有充足的碘摄入[11]。甲状腺能根据血碘水平，通过自身调节来改变摄取碘与合成甲状腺激素的能力，但并非碘越多，甲状腺激素合成量也越高。血碘开始升高时(1mmol/L)即可诱导碘的活化和甲状腺激素(thyroid hormone,TH)的合成，但当碘升高到一定水平(10mmol/L)时反而抑制碘的活化过程，使TH合成减少。过量的碘抑制甲状腺激素合成的效应称为碘阻滞效应[12]，但是当碘过量持续一段时间后可发生“脱逸”现象，又能避免过度抑制效应。因此，与内陆城市相比，沿海城市的妊娠期妇女甲状腺相关激素值会略有不同。沿海城市以上海为例，柯文才等[13]采用全自动化电化学发光免疫分析仪建立上海市妊娠各期甲状腺相关激素参考范围，孕早、中、晚期FT3的参考值范围分别为4.49～5.33pmol/L、4.06～4.68pmol/L、3.49～3.93pmol/L；孕早、中、晚期TSH的参考值范围分别为0.71～1.61mIU/L、1.38～1.96mIU/L、2.10～2.80mIU/L。

2.2内陆与沿海城市不同妊娠期妇女的FT3值变化

Yu等[7]研究发现随着妊娠周数的增加，FT3水平呈现下降的趋势。内陆城市越深居内地，妊娠期妇女甲状腺素值相对较低，而越靠近海洋，甲状腺素值相对较高(见图1)，这与沿海城市居民多食用含碘丰富的海产品有关。此外，温度对甲状腺激素也会产生影响，虽然甘肃省深居内陆，但由于靠近北方，气温较低，妊娠期甲状腺激素值仍较高。这是因为寒冷环境中，冷觉感受器兴奋通过传入神经到达下丘脑体温调节中枢，通过TRH-TSH-TH轴促进甲状腺释放甲状腺激素，甲状腺激素作用于全身细胞，促进细胞代谢增加产热，从而使体温保持恒定。沿海城市的妊娠期甲状腺相关激素数值与内陆城市略有不同，见图1。

2.3内陆与沿海城市不同妊娠期妇女的FT4和TSH值变化

不同妊娠期妇女FT4的变化规律与FT3大致相同。Yu等[7]研究发现随着妊娠周数的增加，FT4水平呈现下降的总趋势，而TSH呈现上升的总趋势。2017年美国甲状腺协会(American Thyroid Association,ATA)指南[24]建议可采用4mIU/L作为妊娠早期血清TSH的参考值上限。沿海省份浙江[14]、江苏[15]、湖北[16]的妊娠早期TSH的参考值上限分别为4.24mIU/L、4.43mIU/L、4.55mIU/L；内陆省份内蒙古[17]、新疆[10]、甘肃[18]妊娠早期TSH的参考值上限分别为4.20mIU/L、4.54mIU/L、5.58mIU/L，高于ATA指南[24]建议的妊娠早期血清TSH的参考值上限4mIU/L，见图2。因此，对于这些城市来说，建立起符合当地实际情况的妊娠期甲状腺相关激素参考值范围显得尤为重要[25]。

3高原与平原地区的妊娠期妇女甲状腺相关激素值的参考范围

3.1高原与平原地区不同妊娠期妇女甲状腺相关激素参考值范围的建立

高原地区以贵州为例，朱文元等[19]采用德国罗氏全自动电化学发光免疫分析仪建立贵州省妊娠各期妇女的甲状腺相关激素参考范围，妊娠早期FT3的参考值范围为4.20～4.94pmol/L，TSH参考值范围为1.41～3.17mIU/L；妊娠中期FT3的参考值范围为4.41～5.28pmol/L，TSH参考值范围为1.42～2.77mIU/L；妊娠晚期FT3的参考值范围为4.21～5.16pmol/L，TSH参考值范围为1.82～2.89mIU/L。平原地区以湖北为例，陈永梅等[16]采用西门子全自动化学发光免疫分析仪检测孕早、中、晚期血清甲状腺相关激素水平，湖北省孕早、中、晚期FT3的参考值范围分别为3.61～7.13pmol/L、2.51～5.98pmol/L、2.21～5.56pmol/L；孕早、中、晚期TSH的参考值范围分别为0.02～4.55mIU/L、0.13～4.81mIU/L、0.25～6.99mIU/L。

注：图片主要数据来源：新疆[10]、上海[13]、浙江[14]、江苏[15]、湖北[16]、内蒙古[17]、甘肃[18]、贵州[19]、河南[20]、陕西[21]、四川[22]、重庆[23]。

注：图片主要数据来源：新疆[10]、上海[13]、浙江[14]、江苏[15]、湖北[16]、内蒙古[17]、甘肃[18]、贵州[19]、河南[20]、陕西[21]、四川[22]、重庆[23]。

3.2高原与平原地区不同妊娠期妇女的FT3值变化

随着妊娠周数的增加，无论是高原地区还是平原地区，FT3水平均呈现下降的趋势[7]。高原和平原地区的妊娠期甲状腺相关激素参考值无明显的差别，不同的海拔对妊娠期甲状腺相关激素的分泌没有明显的影响，见图3。高原地区和平原地区的妊娠期甲状腺激素差别不大的原因如下[26]：①人体甲状腺激素的分泌受TRH-TSH-TH轴的调节，在中枢神经系统的调控下，下丘脑释放TRH调节TSH的分泌，TSH则刺激甲状腺细胞分泌T4和T3；当血液中T4和T3浓度增高后，通过负反馈作用，抑制腺垂体TSH的合成和释放，从而使甲状腺激素分泌不至于过高；而当血液中的T4和T3浓度降低时，对腺垂体负反馈作用减弱，TSH分泌增加，促使T4、T3分泌增加[5]。②一方面高原地区缺氧可使下丘脑、垂体分泌功能减退，导致甲状腺激素分泌减少，另一方面高原地区气温低、天气寒冷，刺激皮肤冷觉感受器，反射至下丘脑体温调节中枢引起TRH-TSH-TH活动加强，促使甲状腺激素分泌增加。上述两种应激反应同时存在，使得不同海拔地区的甲状腺激素分泌无明显差别。

3.3高原与平原地区不同妊娠期妇女的FT4和TSH值变化

FT4与FT3一样，高原和平原地区的妊娠期甲状腺相关激素参考值无明显的差别。总地来说，无论是高原地区还是平原地区，随着妊娠周数的增加，FT4水平呈现下降的趋势，而TSH呈现上升的趋势[7]。由于存在TRH-TSH-TH轴，TSH的分泌与TH的分泌相互影响，高原地区与平原地区也不存在明显差异，见图4。

注：图片主要数据来源：上海[13]、浙江[14]、江苏[15]、湖北[16]、内蒙古[17]、甘肃[18]、贵州[19]、河南[20]、陕西[21]、四川[22]。

注：图片主要数据来源：上海[13]、浙江[14]、江苏[15]、湖北[16]、内蒙古[17]、甘肃[18]、贵州[19]、河南[20]、陕西[21]、四川[22]。

4结语与展望

不同的地理位置和地形地貌会对妊娠期妇女甲状腺相关激素值产生一定的影响。近年来全国大部分地区建立了妊娠各期甲状腺相关激素特异性参考值范围，本文描述了内陆城市与沿海城市，高原地区与平原地区的妊娠期妇女甲状腺相关激素的差异，但未完全覆盖全国所有省市，且检测仪器无法完全统一。2017年ATA指南建议的采用4mIU/L作为妊娠早期血清TSH的参考值上限也不完全适用于全国各地区，这突显出全国各地建立符合本地区的妊娠期甲状腺相关激素参考值范围的重要性。此外，内陆与沿海城市，高原和平原地区的妊娠期妇女甲状腺相关激素值的差异有待进一步的研究验证。相信随着研究的不断深入，全国各地特异的妊娠期甲状腺相关激素参考值范围必将全面建立。