水木两滋汤加味对肝肾阴亏型中晚期原发性肝癌患者TACE后的疗效及其外周血T淋巴细胞亚群的影响

华琼博 牟海波 郭勇

[摘要]目的 探討水木两滋汤加味对中晚期原发性肝癌肝肾阴亏证患者TACE后的疗效及其外周血T淋巴细胞亚群的影响。 方法 选取2015年5月至2017年5月浙江省中医院收治的中晚期原发性肝癌患者88例，按随机数字表法将其分为对照组和观察组，每组各44例。对照组患者在TACE术后接受常规对症支持治疗，观察组在对照组治疗基础上给予水木两滋汤加味治疗。治疗12周后，比较两组肝肾阴亏证症状评分、近期实体瘤疗效、复发率以及外周血T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+。 结果 治疗后，观察组患者的肝肾阴亏证症状评分明显低于对照组（P<0.01）;对照组治疗前后肝肾阴亏证症状评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）;观察组和对照组的近期实体瘤总有效率分别为88.64%和68.18%，组间比较差异有统计学意义（P<0.05）;随访1年发现，观察组复发率为13.64%，对照组复发率为36.36%，观察组的复发率明显低于对照组（P<0.05）;治疗后，观察组患者的CD3+、CD4+较治疗前显著升高，CD8+明显降低，上述指标改善均优于对照组（P<0.01）;对照组治疗前后CD3+、CD4+、CD8+比较，差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 水木两滋汤加味可明显改善中晚期原发性肝癌肝肾阴亏证患者TACE后的中医证候，提高临床疗效，降低复发率，且可增强患者的免疫功能。

[关键词] 原发性肝癌;水木两滋汤加味;肝肾阴亏证;T淋巴细胞亚群

[Abstract] Objective To investigate the impacts of modified Shui Mu Liang Zi Decoction on T lymphocyte subsets in peripheral blood of patients with liver and kidney yin deficiency type of advanced primary liver cancer after TACE. Methods A total of 88 patients with advanced primary liver cancer admitted to Zhejiang Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine from May 2015 to May 2017， were selected. According to the random number table method， they were divided into the control group and the observation group， with 44 cases in each group. The control group was given routine supportive treatment after TACE， and the observation group was treated with modified Shui Mu Liang Zi Decoction on the basis of what was given to the control group. After 12 weeks of treatment， the symptom score of liver and kidney yin deficiency syndrome， the efficacy on recent solid tumor， relapse rate and peripheral blood T lymphocyte subsets CD3+， CD4+， CD8+ were compared between the two groups. Results After treatment， the symptom score of liver and kidney yin deficiency syndrome in the observation group was significantly lower than that in the control group（P<0.01）. There was no statistically significant difference in symptom scores of liver and kidney yin deficiency syndrome before and after treatment in the control group（P>0.05）. The total efficacy rates of recent solid tumors between the observation group and the control group were 88.64% and 68.18%， respectively， with statistically significant difference between the two groups（P<0.05）. After the follow-up for one year， it was found that the relapse rate in the observation group was 13.64%， which was higher than that of 36.36% in the control group（P<0.05）. After treatment， CD3+ and CD4+ subsets in the observation group increased more significantly than those before treatment， while CD8+ decreased more significantly than those before treatment. The improvement of the above indice in the observation group was better than that in the control group（P<0.01）. There was no statistically significant difference in CD3+， CD4+， CD8+ before and after treatment in the control group（P>0.05）. Conclusion Modified Shui Mu Liang Zi Decoction can significantly improve TCM syndromes and clinical efficacy and reduce relapse rate of after-TACE patients with advanced primary liver cancer of liver and kidney yin deficiency syndrome， which can also enhance the immune function of patients.

[Key words] Primary liver cancer; Modified Shui Mu Liang Zi Decoction; Liver and kidney yin deficiency syndrome; T lymphocyte subsets

原发性肝癌是临床上最常见的恶性肿瘤之一，发现时往往已进入中晚期，失去了最佳手术时机[1]。目前，对于失去手术时机或无法接受手术的中晚期原发性肝癌患者主要给予放化疗、射频消融、经导管动脉化疗栓塞术（Transcatheter arterial chemoembolization，TACE）、局部介入治疗或其他非手术治疗[2-3]。TACE治疗具有创伤小、短期疗效明显等优势，已成为不适合手术的中晚期原发性肝癌患者临床常用治疗手段之一，但TACE在阻断肿瘤组织血供的同时也增加了肿瘤血管再生及形成侧支循环的风险，加之肝血窦较为丰富，患者在TACE后常发生癌细胞转移或肝癌复发[4-5]。中医临床将原发性肝癌分为气滞血瘀型、肝肾阴虚型、湿热蕴脾型等8种证型，涉及的病性证素有气滞、血瘀、气虚、湿、热等，其中肝肾阴亏是基础病机之一[6]。水木两滋汤是《辨证录》卷二古方，功效为滋补肝肾之阴，与肝肾阴亏证病机特点相契合。本研究对纳入的肝肾阴亏型中晚期原发性肝癌TACE患者给予水木两滋汤加味治疗，探讨其对患者的中医证候、近期实体瘤疗效、复发以及免疫功能的作用，并取得较好效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年5月至2017年5月浙江省中医院收治的中晚期原发性肝癌患者88例作为研究对象。原发性肝癌诊断标准参照《原发性肝癌诊疗规范（2011年版）》[7]拟定，且结合影像学、实验室以及细胞学病理学检查确诊。肝肾阴亏证诊断标准参照《肿瘤中医诊疗指南》[8]拟定，证候：腹胀肢肿，腹大，青筋暴露，四肢消瘦，短气喘促，颧红口干，纳呆厌食，潮热或手足心热，烦躁不眠，便秘，甚则神昏谵语，舌红少苔，脉细数无力。纳入标准：①符合上述原发性肝癌诊断标准，且中医辨证为肝肾阴虚证者;②行TACE术;③年龄50～70岁;④巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期为B或C期;⑤KPS评分[9]≥60分，且预计生存期超过3个月;⑥肝功能Child Pugh[7]分级为A或B级;⑦患者均签署《知情协议书》。排除标准：①合并心、肺、肾、脑等严重疾病者;②病例资料不完整者;③伴有丙型肝炎、丁型肝炎、酒精性肝病者;④对本研究药物过敏者。按随机数字表法将88例患者分为对照组和观察组，每组各44例。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。

1.2 方法

①对照组：患者在TACE术后接受常规补液、止痛、护胃、保肝、补充蛋白血浆等对症支持治疗，1次/4周，治疗3次。②观察组：在对照组治疗基础上给予水木两滋汤加味治疗，药物组成：熟地黄25 g，山茱萸15 g，山药15 g，白芍12 g，当归15 g，枸杞子15 g，五味子15 g，鳖甲12 g，龟板12 g，七叶一枝花15 g，半枝莲15 g，川楝子9 g，穿山甲12 g，三棱12 g，莪术12 g，甘草9 g;每天1剂，在早晚常规煎煮服用。两组连续治疗12周。

1.3 观察指标及评价标准

①两组肝肾阴亏证症状评分。根据《中药新药临床研究指导原则》[10]中拟定;按无、轻度、中度、重度4级评价患者的腹胀、四肢消瘦、口干、纳呆、手足心热、烦躁不眠，分别给予0分、1分、2分、3分计分。②两组复发率。对两组患者随访1年，记录该时间段内肝癌的复发病例数，本研究的复发定义为随访期间在原病灶外出现新发病灶。③两组外周血T淋巴细胞亚群。清晨空腹时抽取两组患者的外周静脉血约3 mL，肝素抗凝，分离外周血中单个核细胞，采用流式细胞仪（贝克曼库尔特，CytoFLEX型）检测外周血中T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+水平。

1.4 实体瘤疗效评价

参照《中国常见恶性肿瘤诊治规范》[11]拟定，完全缓解（CR）：瘤灶基本消失，至少维持4周，未见新发肿瘤病灶;部分缓解（PR）：瘤灶最大直径和减少≥50%，至少维持4周，未见新发肿瘤病灶;稳定（SD）：瘤灶最大直径和减少<50%或增大<25%，至少维持4周，未见新发肿瘤病灶;进展（PD）：肿瘤病灶最大直径和增加至少超過25%，或见新发肿瘤病灶。总有效率=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。

1.5 统计学处理

采用SPSS 21.0统计学软件进行数据分析，计量资料以（x±s）表示，采用t检验;计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验;P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组肝肾阴亏证症状评分比较

治疗后，观察组患者的肝肾阴亏证症状评分较治疗前明显降低，且评分明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.01）;对照组治疗前后肝肾阴亏证症状评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2.2 两组近期实体瘤疗效比较

观察组近期实体瘤总有效率为88.64%，明显高于对照组的68.18%，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.3 两组复发率比较

对两组患者随访1年发现，观察组局部复发6例，复发率为13.64%，对照组局部复发16例，复发率为36.36%;观察组的复发率明显低于对照组，差异有统计学意义（χ2=4.909，P=0.027<0.05）。

2.4 两组外周血T淋巴细胞亚群比较

治疗后，观察组患者的CD3+、CD4+较治疗前显著升高，CD8+较治疗前明显降低，上述指标改善均优于对照组（P<0.01）;对照组治疗前后CD3+、CD4+、CD8+比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表4。

3讨论

原发性肝癌在中医学被归为“癥瘕”“肝积”“胁痛”等病证范畴，其病位在肝，与胆、脾、胃、肾诸脏密切相关，认为病因不外乎饮食不节、情志失调、感受六淫邪毒、久病体虚等，其病性在早期以气滞、血瘀、湿热等邪实为主，日久则兼见气血亏虚、阴阳两虚，而演变为本虚标实、虚实夹杂之证，其中肝肾阴亏是中晚期原发性肝癌患者的一种常见基础证型[12-13]。中晚期肝癌大多病程较长，久之耗阴动血，又因“肝肾同源”，肝病日久必伤肾阴，导致肾水亏损[14]。加之在TACE过程中接受化疗灌注和栓塞治疗，会损伤患者的肝肾功能[15-16]。因此，中医临床治疗中晚期肝癌肝肾阴亏证患者应以滋养肝肾、化瘀消癥为主要治则。

本组水木两滋汤加味方中熟地黄滋阴补血，益精填髓，为主药;山药补脾养胃，生津益肺，补肾涩精;山茱萸补益肝肾，涩精固脱;当归、枸杞子益阴养血柔肝，配合主药以补肝体，育阴而涵阳;白芍平肝缓急，养血调经，敛阴止汗;五味子收敛固涩，益气生津，补肾宁心;鳖甲、龟板滋阴潜阳，益肾强骨，软坚散结，壮水制火;川楝子疏肝泄热，理气止痛，遂肝木条达之性;七叶一枝花、半枝莲解毒抗癌，活血化瘀，消肿止痛;穿山甲疏通肝络;三棱、莪术均有破血祛瘀、行气止痛之功，两药配伍增强活血定痛，可散一切血瘀气结;甘草调和诸药;全方合用，共奏滋养肝肾、化瘀消癥之共效。本研究对中晚期原发性肝癌肝肾阴亏证患者TACE后使用水木两滋汤加味治疗，结果显示，治疗后观察组患者的肝肾阴亏证症状评分较治疗前明显降低，且评分明显低于对照组（P<0.05）;对照组治疗前后肝肾阴亏证症状评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）;提示对中晚期原发性肝癌肝肾阴亏证患者TACE后加服水木两滋汤加味可有效改善患者的中医证候。观察组的近期实体瘤总有效率明显高于对照组（P<0.05），提示对中晚期原发性肝癌肝肾阴亏证患者在TACE后用水木两滋汤加味可提高近期实体瘤疗效。TACE能提高肝癌治疗中的局部药物浓度，以减少化疗药物引起的毒副作用，但原发性肝癌存在门脉供血、侧支循环以及肝血窦等结构，使TACE难以彻底杀灭肝癌细胞，术后易复发[17]。本研究在治疗结束后进行为期1年的随访结果发现，单纯TACE 治疗患者的肝癌复发率明显高于加用水木两滋汤加味患者，提示加用水木两滋汤加味治疗可明显降低中晚期原发性肝癌肝肾阴亏证TACE后的肝癌复发。

肝癌的发生、发展及肿瘤转移、复发与机体免疫功能紊乱或降低联系密切。正常情况下T淋巴细胞亚群中CD4+和CD8+处于相对平衡，以维持机体的免疫功能，在肝癌病程中机体免疫功能受到干扰和抑制，识别、清除肿瘤细胞的能力下降，尤其是中晚期肝癌患者的免疫力受到严重破坏，体内的CD4+和CD8+水平失调[18-19]。T淋巴细胞亚群中CD3+细胞是总T淋巴细胞;CD4+细胞是辅助性T淋巴细胞，在细胞免疫、辅助体液免疫中发挥重要作用，可促进杀伤肿瘤细胞;CD8+T淋巴細胞中抑制性T细胞能抑制机体的细胞免疫、体液免疫[20]。本研究对中晚期原发性肝癌患者在TACE后给予水木两滋汤加味治疗，患者的CD3+、CD4+较治疗前显著升高，CD8+明显降低，上述指标改善均优于单用TACE治疗（P<0.05）;提示水木两滋汤加味可能通过增强中晚期原发性肝癌TACE后患者的免疫功能，从而起到一定的治疗作用。

综上所述，水木两滋汤加味可明显改善中晚期原发性肝癌肝肾阴亏证患者TACE后的中医证候，提高临床疗效，降低复发率，且可增强患者的免疫功能。本研究纳入的样本量较小，今后将进行多中心协作、更大样本量的前瞻性研究，进一步探讨水木两滋汤加味治疗原发性肝癌的临床效果。

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（收稿日期：2020-04-23）