重型颅脑创伤患者继发应激性溃疡的机制及治疗研究进展

闵小彬，郭志刚(通信作者)

天津医科大学宝坻临床学院神经外科 (天津 301800)

重型颅脑创伤是一种严重的脑部损伤类型，通常由暴力犯罪、建筑工伤及交通事故等因素引起[1]。近年来，随着人们工作、生活节奏的日益加快，此类疾病的发病率也有所上升。应激性溃疡是重型颅脑创伤患者的常见并发症之一。患者受到创伤后，机体出现应激反应，进而出现比较严重的急性消化道糜烂溃疡或穿孔、出血等症状。这种症状导致患者住院时间延长、病死率提高，同时对原发病的治疗也有较大影响。因此，对于此类症状的发生机制应充分了解，进而制定并落实具有针对性的有效措施应用于临床治疗中，其内容综述如下。

1 重型颅脑创伤继发应激性溃疡的机制

1.1 下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴

患者发生颅脑创伤后，在应激状态下糖皮质激素分泌可促进胃蛋白酶及胃酸分泌，减少碳酸氢根及胃黏液合成，对上皮细胞再生产生抑制[2]。应激状态会激活交感-肾上腺髓质系统，导致患者血液中儿茶酚胺水平上升，血管收缩引起胃黏膜血流量减少，进而造成缺血、缺氧。此外，迷走神经兴奋会刺激乙酰胆碱分泌，对胃壁细胞M3受体产生诱导，激活第二信使，诱发IP3/Ca2+(钙调蛋白激酶)开放H+-K+-ATP泵，进而增加胃酸分泌[3]。

1.2 低灌注及再灌注损伤

胃肠黏膜溃疡损伤，通常和碳酸氢盐、氧运输、胃肠血流量减少相关。有黏膜屏障渗透性破坏，导致H+反向弥散，与胃蛋白酶共同作用对上皮细胞及黏膜造成损伤。由于内脏缺少足够的血液灌注影响了胃肠蠕动功能，胃内酸性物质排空时间延长，进而引起溃疡发作[4]。相关研究显示，再灌注程度、胃酸分泌增加、低血压等因素对胃黏膜损伤及内脏低灌注均有影响。局部组织低灌注时间过长，即便血流恢复，也会增加一氧化氮(nitric oxide，NO)合成酶，诱导细胞死亡，导致炎症反应加重。此外，在快速液体复苏下，内脏小动脉血管收缩可导致多脏器功能衰竭加快[5]。

1.3 环氧化酶2通道

在黏膜损伤的发生发展中，内皮素1、内源性NO的产生和氧化应激均发挥了重要作用[6]。相关研究显示，在多种机制作用下，诱导型一氧化氮合酶(inducible NOS，iNOS)能发挥保护胃黏膜及促溃疡的双向作用[7]。而缺血或再灌注可诱导iNOS产生，进而利用NO衍生活性化合物，引起缺血氧化应激反应[7]。还有研究表明，在黏膜损伤中，环氧化酶2通道产生前列腺素，能发挥对胃黏膜的保护及治愈[8]。

1.4 氧化应激反应

有研究显示，处于冷束缚应激下，氧化应激与黏膜损伤程度之间呈比较显著的正相关性[9]。别嘌醇可以有效抑制氧化应激反应，如出现局部缺血时则可以有效降低胃黏膜的损伤程度。相关研究显示，p38蛋白等丝裂原活化蛋白激酶、核因子kB等活化氧反应敏感转录因子，能够利用对异常促炎细胞因子的调节，实现对氧化应激反应的调控[8]。

2 重型颅脑创伤患者继发应激性溃疡的治疗

2.1 质子泵抑制剂及H2受体拮抗剂

对于重症患者而言，质子泵抑制剂与H2受体拮抗剂等药物对于上消化道出血均有一定的预防效果。质子泵抑制剂能够和壁细胞H+-K+-ATP酶选择性结合阻断胃酸分泌，抑酸之后产生负反馈效应，引起高胃泌素血症，使胃黏膜血流量增加，促进应激性溃疡愈合。有研究显示，相比于H2受体拮抗剂，质子泵抑制剂对于上消化道出血的预防效果更为理想[9]。H2受体拮抗剂对于细胞色素P450酶系统能够发挥抑制作用，对细菌活性造成干扰，同时可减少血小板，引起低血压。相关研究显示，相比于兰索拉唑，患者使用法莫替丁治疗，胃内pH更高。两种药物在3 d内均可以有效抑制胃酸的分泌，同时在血小板减少与黏膜损伤等并发症方面无显著差异[10]。不过，也有研究显示，质子泵抑制剂相比于H2受体拮抗剂，引发的血小板减少症更少，对氯吡格雷抗血小板作用，质子泵抑制剂能够有所降低，尤其是联用阿司匹林的情况下可能更为明显，但还需进一步研究[11]。研究显示，患者治疗中使用H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂等药物容易引发腹泻，可能导致病死率增加，因而临床上应谨慎用药[11]。

2.2 胃黏膜保护剂

在正常的生理状况之下，胃黏膜会持续受到不同化学因子及物理的损伤，因为胃黏膜自身存在相关的保护机制，包括黏膜后、黏膜及黏膜前保护，会让胃黏膜功能及形态方面都能够维持完整。而当胃黏膜的保护机制受损时，即便相关的损害因子功能没有增强，也会导致胃黏膜功能及形态出现显著性损伤。而胃黏膜保护剂可使胃黏膜的保护能力显著增强，利于胃黏膜修复。

硫糖铝是一种常见的胃黏膜保护剂，能促使黏度黏蛋白水平提高，胃黏膜血流量增加，同时刺激前列腺素分泌，提供黏膜增殖区保护，促进黏膜再生，还可发挥杀菌效果。有研究显示，相比于H2受体拮抗剂，硫糖铝对于消化道出血的预防效果更为显著[12]。

铝碳酸镁属于抗酸剂之一，其同时也存在保护胃黏膜的效果。铝碳酸镁存在的相关胃黏膜保护机制主要包括以下几方面：(1)使胃黏膜上皮细胞中的合成内源性前列腺素水平显著增加，使胃黏膜血流量显著增加；(2)铝碳酸镁存在一定的抗脂质过氧化效果，可对氧自由基产生的氧化作用进行有效清除，而在损伤黏膜及溃疡复发过程中抗氧化发挥着十分重要的作用；(3)使胃黏膜上皮细胞增加表达表皮细胞生长因子(epidermal growth factor，EGF)及其受体，而EGF能够促使胃黏膜上皮细胞发生增值。

2.3 肠内营养

患者发生重型颅脑创伤后，机体处于高代谢水平，如果在受伤后2周内低营养状态持续存在，患者病死率将明显增加。肠内营养的治疗方法对胃肠蠕动有刺激作用，能使胃黏膜血流量增加，修复改善肠道免疫功能，缓解肠内电解质代谢紊乱而引起的组织水肿等表现。采取24 h内早期足热量肠内营养，能有效降低重型颅脑创伤患者继发应激性溃疡的概率，除了预防黏膜缺血，还能减少酸抑制剂用量，从而减少相关并发症，节省医疗费用。不过，也有研究显示，患者使用酸抑制剂和肠内营养联合治疗对胃肠黏膜出血风险并未明显减少[13]。如果患者在肠内营养治疗的同时采用酸抑制剂治疗，可能导致医院获得性肺炎的发生，进而提高患者病死率。

2.4 乌司他丁

乌司他丁是一种蛋白酶抑制剂，可从人尿液中分离纯化获取，对组织蛋白酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶等水解酶活性均可抑制，保证溶酶体膜稳定，减少炎症介质释放。有研究显示，使用乌司他丁联合奥美拉唑或泮托拉唑治疗疗效相比于单独用药明显提升[15]。目前，临床中普遍认为，乌司他丁属于一种自我产生的相关内源性抑炎物质，其能够十分广谱的抑制蛋白相关水解酶的活性，同时还可以对释放相关炎性介质产生调控作用。有研究指出，乌司他丁可使溶酶体膜稳定、对溶酶体酶的释放产生抑制作用，同时还能够抑制细胞内氧自由基的产生等[13]。还有研究指出，乌司他丁能够对在凝血过程、炎症反应中有所参与的丝氨酸蛋白酶产生抑制作用[14]。相关国内外研究则指出[15]，乌司他丁能够对中性粒细胞浸润产生抑制作用，还可有效预防从中性粒细胞中释放炎症介质及弹性蛋白酶，从而发挥抑炎作用。因此，在重型颅脑创伤激发应激性溃疡患者中，使用乌司他丁能有效减少出血，临床效果较理想。

2.5 其他方法

除了上述常用治疗方法外，褪黑素在抗氧化系统中有所参与，其能减轻细胞氧化损伤，因此对应激性溃疡患者能提供一定保护。生长抑素能兴奋神经系统，减少胃黏膜血流量，抑制胃肠道黏膜上皮细胞生长。热休克蛋白70可提高胃黏膜细胞对抗应激源的能力，预防应激性溃疡的发生。

3 小结

重型颅脑创伤患者继发应激性溃疡的机制较为复杂，在充分了解各方面发病机制的基础上结合患者症状表现及病情情况，采用相应的治疗方法，可达到理想的预防应激性溃疡，改善预后的目标。