唇炎诊断性新分类及其临床诊断路径

仇学梅 江潞

口腔疾病研究国家重点实验室 国家口腔疾病临床医学研究中心四川大学华西口腔医院口腔黏膜病科，成都610041

唇炎是发生在唇部的炎性疾病的总称。唇炎可以由日光照射引起，也可能是因为接触或者摄入某些物质造成，又或者由不良习惯或自伤行为等造成，此外，唇炎也可能是某些系统性疾病的唇部表现（如扁平苔藓、念珠菌病）或是系统性疾病的特有临床表征（如克罗恩病、梅罗综合征）。

唇炎的病因纷繁复杂、临床表现多样且不同唇炎的体征可有重叠，病理表现又时常不具备特异性，因此，唇炎的分类和准确诊断具有挑战性。目前为止，国际上缺乏唇炎的公认分类方法。学者Liborija Lugović-Mihić 和Amanda Oakley 从不同角度出发尝试对唇炎进行分类[1]，2 种分类方法各有优缺点。目前为止，唇炎的分类以及基于分类的诊断仍然是唇炎诊治中亟需解决的问题。鉴于此，本文采用“cheilitis”、“唇炎”作为主题词、题名或关键词检索了Pubmed（检索到期刊论文1 325 条）、中国知网（检索到临床医学类期刊论文395 条）、维普（检索到全部期刊来源论文488条）和万方（检索到医药卫生类期刊论文275 条）数据库，检索到2019 年之前发表的所有关于唇炎的中英文文献，包括唇炎相关的综述、论著、病案报告、临床研究等。基于对上述文献的学习总结和笔者的临床实践经验，本文从唇炎的病因、临床表现、病理特点及其与全身疾病及特殊疾病的关系出发，提出关于唇炎新分类及诊断流程的思考与建议。

1 已有的2种唇炎分类方法

1.1 Liborija Lugović-Mihić分类

Liborija Lugović-Mihić 等学者根据唇炎的病程特点及其与全身性疾病或其他疾病的关系将唇炎分为可逆性唇炎、持久性唇炎、与特殊疾病和全身疾病相关性唇炎3 类（表1）。该分类方案从病程、临床转归及与特殊疾病和全身疾病的相关性出发进行分类，提示对顽固的不可逆性唇炎进行活检确诊，以早期发现、诊断疾病，防止疾病恶性转化，有利于改善预后以及建立唇炎与全身情况关系的整体思维。局限性在于，部分唇炎可能同时具有两种类型唇炎的特点却被归于其中一类，降低了分类的准确性。例如在该分类方案中，肉芽肿性唇炎和浆细胞性唇炎被归于持久性唇炎，但这两类唇炎也应属于全身疾病相关性唇炎，单纯地将其归于持久性唇炎可能会导致临床医生忽略了该两种唇炎与全身疾病的密切关系。

1.2 Amanda Oakley分类

Amanda Oakley 根据病因将唇炎分为感染或皮肤状况引起的唇炎；过敏、毒素、药物、外伤引起的唇炎；营养不良引起的唇炎3大类（表1）。该分类方法从病因出发对唇炎进行分类，强调从病因入手对唇炎进行诊断与治疗，有利于对不同唇炎发病机制的理解并采取针对性的治疗与预防管理。不足之处在于，其并未能涵盖唇炎的所有常见类型，特别是全身系统性疾病和特殊疾病相关性唇炎。此外，对于病因不明确或涉及多因素的唇炎来说，会导致分类不准确的情况。例如口角炎既可以由感染因素引起，也可以由维生素B 缺乏导致，根据病因难以进行清晰地划分。此外，对于病因不明的唇炎则难以根据该分类方案归类。

表1 现有唇炎分类方法的比较Tab 1 Comparison of existing classification of cheilitis

2 关于唇炎新分类的思考

鉴于目前国际上唇炎的分类缺乏统一的标准，已提出的2种分类标准虽然各有优点，也有明显的局限性。结合临床实践经验并总结既往唇炎诊疗文献与特殊病案报道的基础上，笔者发现唇炎可以是只累及唇部的炎症，或者与全身系统性疾病相关，甚至是系统性疾病的特征性或唯一表现。基于此，本文将从唇炎的病因、临床表现、病理特点及其与全身疾病及特殊疾病的关系出发，对唇炎的分类提出新的思考。从唇部炎性疾病受累范围及其与全身关系的角度尝试将唇炎分为特发于唇部的炎症和系统性疾病相关性唇炎（包括系统性疾病的特有唇部表征和系统性疾病的唇部表现2 个亚类）2 大类（图1）。该分类方法旨在强调唇炎诊断过程中病因、病史、病程及全身系统因素的重要价值。

3 特发于唇部的炎症

3.1 光化性唇炎

光化性唇炎是长期紫外线暴露引发的一种潜在恶性疾患，恶变率为3.07%[2]。该唇炎临床表现多样，常见体征包括唇红苍白、脱屑、慢性糜烂和溃疡、白色斑块、唇红缘与皮肤之间界限模糊，唇红萎缩，红斑等[3]。触诊病损表面可有砂纸样感觉[4]。光化性唇炎的唇红角化斑块可增厚、硬化、结节化，甚至快速生长，最终形成一个或多个溃疡，引起出血和疼痛，出现此类症状时往往提示病损有癌变趋势[3]。光化性唇炎的组织病理学表现包括角质层增厚、棘层厚度改变、上皮异常增生、血管周围炎症和结缔组织嗜碱性改变，恶变后可出现鳞状细胞癌的组织病理学表现[4]。

3.2 腺性唇炎

腺性唇炎是一种罕见的唇部慢性炎性疾病，病因不明。该病的发生可能与日光敏感性相关，临床上多见于40 岁以上的成年人以及白种人[5]，且白化病患者更容易患病。该病主要影响唇部的小唾液腺及其周围组织，临床表现为小唾液腺发炎，腺体导管开口扩张，唇红表面覆盖厚黄色痂壳，痂壳易反复。下唇最常受累，但不会累及唇红缘[5]。肿胀的嘴唇更容易受到紫外线辐射，从而诱发恶变，发展为鳞状细胞癌[6]。该病的组织病理学表现是非特异性的，包括唾液腺导管扩张，管腔内黏液积聚，腺体纤维化，唾液腺慢性炎症、导管嗜酸性化生和黏液化生[7]。

3.3 接触或摄入化学物质

3.3.1 接触过敏性唇炎 接触过敏性唇炎是指由于接触过敏原引起的唇部过敏性疾病[8]。口红、香水、抗氧化剂和镍是此类唇炎最常见的过敏原。临床表现包括唇红充血、水肿、皲裂、渗出、结痂、丘疹等。在临床诊疗中，过敏应该是顽固性唇炎的重要考虑因素。接触乐器的金属成分造成的音乐人唇炎[9]以及接触偶氮染料等造成的色素接触性唇炎[10]等少见情况也属于接触过敏性唇炎。

3.3.2 摄入化学物质相关性唇炎 口服异维甲酸是治疗痤疮的一种安全而有效的临床选择，异维甲酸可以激活角质形成细胞中肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体，通过凋亡通路破坏表皮细胞生长和凋亡间的稳态，造成表皮屏障功能的破坏[11-12]。临床表现为表皮脂质减少，角质层变薄，经皮流失的水分增加[13]。唇炎是口服异维甲酸最常见的不良反应，主要表现为唇部干燥、脱屑，且唇炎的发生表现为异维甲酸剂量依赖性[14]。服用阿维A胶囊的人也可能会出现类似的唇部症状[15]。

3.4 人为性唇炎

人为性唇炎常发生于有焦虑症状的年轻女性，由咬唇、吮吸等不良习惯或自伤行为造成的唇部炎症。临床表现为上皮过度角化，结痂和脱屑。组织病理学表现为非特异性炎性肉芽组织[16]。受损的唇红黏膜可继发金黄色葡萄球菌和念珠菌的感染[17]，病情严重时可伴剧烈疼痛，影响语言和进食[17]。由慢性损伤引起的剥脱性唇炎亦属于人为性唇炎[16]，人为性唇炎是一种罕见的排除性诊断，确诊后应注意对患者进行社会心理因素评估。

3.5 口角炎

口角炎的发生与感染、咬合垂直距离降低、佩戴义齿、过度摄入碳水化合物、维生素缺乏、微量元素缺乏（铁缺乏）、长期使用抗生素等因素相关[18-19]，临床表现为口角区域的红斑、皲裂和结痂，通常伴有疼痛和瘙痒[20]。口角炎的具体发病机制不明，但角质细胞的分化或增殖紊乱可能是该病发生的关键因素[21]。

4 系统性疾病相关性唇炎

4.1 系统性疾病的特有唇部表征

4.1.1 浆细胞性唇炎 浆细胞性唇炎属于浆细胞性黏膜炎，是一种罕见的原发性唇部炎症性疾病[22]。该病病因不明，但慢性外源性刺激、高血压和代谢异常被认为是其可能的病因[23]。该病主要发于下唇，临床表现为唇红部的红斑，或暗红色、棕色斑块，边界清晰，可伴有糜烂、溃疡、皲裂、出血和结痂[24]。组织病理学可见特征性的真皮上层浆细胞的带状浸润或真皮全层浆细胞的密集浸润并伴有淋巴细胞和组织细胞浸润[24]，这一特点可以区别于其他常见的炎性皮肤黏膜疾病。

4.1.2 滤泡性唇炎 滤泡性唇炎是光化性痒疹的唇部表现，光化性痒疹与机体对阳光的异常反应有关，主要影响皮肤、结膜和唇，尤其是下唇[25]。滤泡性唇炎临床表现包括唇红部的丘疹、脱屑、瘙痒、水肿、皲裂、溃疡、出血、结痂、苔藓样斑块以及色素沉着[25-26]，其中严重的瘙痒是该病较特异的临床症状。唇部病损活检显示固有层特有的良好的淋巴滤泡形成，故称为滤泡性唇炎。

4.1.3 肉芽肿性唇炎 颌面部肉芽肿病（orofacial granulomatosis，OFG） 是一种罕见的慢性肉芽肿性疾病，面部组织均可能受累。OFG 临床表现多样，包括唇部无痛性、非瘙痒性水肿，唇部皲裂，颊黏膜鹅卵石样改变，口腔溃疡，牙龈炎，牙龈增生和角膜炎[27]。OFG 也可以表现为表浅的琥珀色囊泡，类似于淋巴管瘤，但非常罕见[28]。该病的组织病理学特点为上皮下非干酪样肉芽肿[27]。OFG 可采用手术和非手术治疗，外科治疗后口服强力霉素可获得良好的长期疗效[29]，注射平阳霉素和糖皮质激素，治愈率高，复发率低[30]。肉芽肿性唇炎是OFG 最常见的临床表征[31]，以肉芽肿性唇炎作为疾病特有唇部表征的系统性疾病主要包括以下几种。

1）克罗恩病是一种主要影响胃肠道的复发性、全身性炎性疾病[32]，20%～50%的克罗恩病患者有口腔表现[33]。肉芽肿性唇炎、黏膜硬化、颊部和牙龈肿胀、黏膜鹅卵石化和深线状溃疡是克罗恩病特有的口腔表征[34]。同时，克罗恩病还可出现口角炎、唇部裂隙、牙龈炎等其他不典型表现[35]。近30%的肉芽肿性唇炎病例与克罗恩病有关[36]。由于克罗恩病的口腔表现可能先于肠道炎症或与肠道炎症同时发生，且口腔症状在儿童中比成人更常见[35]，因此肉芽肿性唇炎对克罗恩病的早期诊断具有重要意义。

2） 梅罗综合征（Melkersson-Rosenthal syndrome，MRS）的发病率为1∶1 250[37]，男女比例为1.1∶1[38]，是一种病因不明的罕见疾病。感染、自身免疫、神经营养因子、对食品添加剂的特应性反应和超敏反应，均可能与该病的发生有关[39]。MRS 表现为复发性口腔颌面部肿胀、复发性面瘫和裂舌[40]，其中颌面部肿胀的最常见表现是肉芽肿性唇炎，有学者[41]认为肉芽肿性唇炎是MRS 的单症状形式。

3）其他以肉芽肿性唇炎作为的唇部表征的系统性疾病或全身状态：接受肝移植的12 个月以下儿童发生颌面部肉芽肿性病变的风险较高，但其机制尚不明确[42]。研究显示，儿童在肝移植后大约26个月后可能出现唇部肿胀、舌背息肉样病变、黏膜鹅卵石样改变和舌裂。

4.2 系统性疾病的唇部表现

唇炎也可能是系统性疾病的唇部表现，有些系统性疾病具有特异性的唇部表现，如红斑狼疮、扁平苔藓、血管神经性水肿、大疱性疾病、多型红斑、特应性皮炎、疱疹、口腔念珠菌病、结节病等。在这种情况下，表现在唇部的炎症往往具有该类疾病特异性的临床及病理特点并可以作为诊断该系统性疾病的线索和依据。与之相对，有些系统性疾病的唇部表现是非特异性的，如贫血、营养不良和糖尿病等，这些患者的唇炎表现则需要综合患者的全身情况进行诊断。

值得注意的是，有些系统性疾病仅累及唇部时其临床表现可能与该病的典型临床表现不同，从而对该病的准确诊断提出挑战。在这种情况下需要结合病程、病史、临床表现，特别是组织病理学特点予以诊断。例如光化性扁平苔藓是一种罕见的光敏性扁平苔藓亚型，通常累及深色皮肤人群的光暴露区域[43]。仅发生在唇部的光化性扁平苔藓可表现为复发性溃疡和下唇的白色条纹，且往往缺乏其他皮肤和黏膜病损。过度的阳光暴露（如下颌前突）可作为诊断的参考依据[44]。寻常天疱疮是一种累及皮肤和黏膜的自身免疫性疾病。当累及口腔黏膜时，其典型表现是大疱和糜烂，最常见的部位是颊黏膜，其次是腭、舌、唇黏膜和牙龈[45]。当寻常天疱疮仅累及唇部时，可表现为下唇持续糜烂和结痂并伴有疼痛或灼烧感，在缺乏其他黏膜或皮肤损害的情况下，病理和免疫病理检查的结果是确诊的重要依据[46]。皮肤和黏膜利什曼病是由利什曼原虫引起的一种寄生虫病[47]，有报道显示在极罕见的情况下该病可仅累及唇部，表现为唇部弥漫性肿胀、表面光滑、无压痛，类似于肉芽肿性唇炎的临床表现[48]，确诊需要结合病理检查。

5 唇炎诊断性新分类的优缺点

本文提出的唇炎诊断性新分类是从唇炎的病因、临床表现、病理特点及其与全身疾病及特殊疾病的关系出发进行分类的，强调了病因、病史、病程及全身系统因素在唇炎诊断中的重要价值，有利于对唇炎进行全面评估，从而达到正确的诊断，这是该分类方法的优点。缺点在于，因为局限于唇炎的研究现状以及不同唇炎病理表现之间的重叠性，该分类方法尚未建立基于组织病理学的分类参考。

6 小结

唇炎种类纷繁复杂，在上述分类方案的基础上，本文提出了一个关于唇炎的标准化诊疗流程。鉴于在分类中显示的病因、病史、病程、全身情况的重要性，全面的资料收集是准确诊断的基础与关键。因此，唇炎患者的诊断首先要求对患者的主诉、现病史、牙科病史和系统性疾病史进行全面收集，包括患者有无暴露于特殊环境（如过度的紫外线刺激）、既往用药史、可疑过敏原接触史、是否有咬唇或其他不良习惯或自伤行为等，此外，可能的缓解因素也是需要收集的重要信息；口腔健康情况及牙科病史，全身健康情况及系统性疾病的治疗史。体格检查应包括唇、唇周皮肤、口腔、全身皮肤和其他部位黏膜以及相关的系统性疾病的体征都应全面收集。在此基础上，根据鉴别诊断的需要，进行必要的唇部病损活检以及针对性的实验室检查（包括微生物培养）。最后，综合病史、临床表现、实验室检查和病理检查的结果进行诊断（图2）。

图2 唇炎的临床诊断流程Fig 2 Flowchart for the clinical diagnosis of cheilitis

综上，唇炎是唇部炎症性疾病的总称，唇部炎症种类繁多，导致唇部炎症的原因纷繁复杂，唇炎的临床表现多样且不同唇炎的症状体征可有重叠，部分唇炎病理表现可能不具备特异性，上述种种原因导致了唇炎准确诊断的困难性。唇炎的分类与诊断相辅相成。全面系统、科学合理的分类是临床正确诊断的基础与保障。正确的诊断也能进一步促进唇炎分类体系的更新和完善。此外，严谨系统的诊断流程，有助于对唇炎进行全面评估，从而促进唇炎的正确的诊断，是达到唇炎临床成功治疗的关键。

利益冲突声明：作者声明本文无利益冲突。