丙泊酚在犬麻醉中的应用

杜志国，龙海斌，胡敏华

(广州医药研究总院有限公司实验动物研究开发中心/国家犬类实验动物资源库，广东 广州 510240)

比格犬是国际通用的标准化实验用犬，在药物安全性评价、人类疾病模型开发、生物制剂制备、医疗器械研制以及教学实践等领域应用广泛。在利用犬(主要为Beagle犬)进行科学研究的过程中，对犬的麻醉已经成为实验过程中必须解决的难题。除了动物伦理的原因，实验过程中减轻实验动物不必要的疼痛和痛苦也可提高所获得的科学数据的质量。疼痛和痛苦已被证明可导致细胞因子的产生和内分泌代谢状态的激活，转化为一系列效应，如免疫反应和愈合速度的下降，术后肿瘤转移保留的增加，以及慢性疼痛状态的发展。因此，疼痛和痛苦可能是不受控制的实验变量，对研究结果有显著影响。减少疼痛和痛苦的幅度，可使动物的福利和科学成果都受益。

丙泊酚(propofol，2,6-二异丙基苯酚)是一种非巴比妥类静脉麻醉药，最初被用于诱导和维持人体麻醉[1-2]。其麻醉原理是通过药物特异性机制调节中枢神经系统中γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA) 介导的神经传递。GABA作用于突触后，会增加氯离子的电导，并使神经元超级化而抑制神经传递[3]。丙泊酚与其他静脉注射麻醉使用的中枢神经抑制剂相比，具有诱导麻醉迅速、催眠效果好和肌肉松弛良好的效果，且无累积效应，麻醉完成后恢复快[4-5]。本文对兽医临床上丙泊酚麻醉犬的使用方法、临床应用及与其他麻醉剂复合麻醉的效果进行了综述，以供参考。

1 麻醉方案

丙泊酚可以满足诱导麻醉时安全和迅速诱导的要求，有效地用于犬的麻醉诱导和维持。在要求犬快速恢复的临床情况下，丙泊酚效果优于传统麻醉剂。Maney等[6]报道，利用丙泊酚进行诱导麻醉，恢复时间短、不良事件发生率低。丙泊酚与多种麻醉前用药的配伍可作为一种安全可靠的静脉麻醉方案使用，用于犬的诱导、维持麻醉和镇静。在麻醉过程中，应根据犬的具体反应调整丙泊酚的使用剂量，因为犬对麻醉剂需求存在差异。

1.1 诱导麻醉

根据文献报道[6-11]，丙泊酚诱导麻醉时的静脉注射剂量为2～6 mg/kg，剂量的差异与麻醉前用药、注射速度、犬个体差异均有关系。Raillard等[8]发现，诱导麻醉时较慢的丙泊酚注射速度(由每分钟4 mg/kg)降低到1.3 mg/kg)，可显著减少麻醉诱导所需的丙泊酚剂量(由(5.0±0.9)mg/kg减少到 (3.5±1.2)mg/kg)。Boveri等[12]为确定犬身体状况评分(body condition score, BCS)是否影响气管插管时丙泊酚的诱导麻醉使用剂量，将犬分为正常体重组(BCS 4～5)和超重组(BCS>6)，并记录丙泊酚诱导麻醉以实现气管插管时的总剂量。结果发现超重组犬的丙泊酚用量低于正常BCS组时，即可达到允许气管插管的效果。较低剂量的丙泊酚可减少超重/肥胖犬诱导麻醉后发生呼吸暂停的几率。

1.2 维持麻醉

丙泊酚维持麻醉时静脉注射的剂量为0.3～0.5 mg/(kg·min)，剂量的差异与麻醉前用药、疼痛反应、犬个体差异均有关系[5,9,13-15]。丙泊酚维持麻醉的持续时间可达2 h以上，麻醉结束后犬恢复状态良好[5,9]。 丙泊酚维持麻醉可用于犬整形外科手术、颅内疾病犬进行磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)检测、卵巢子宫切除术等过程[13-15]。

1.3 复合麻醉

由于丙泊酚没有明显的镇痛作用且其代谢迅速，在很多情况下需要与其他镇静/镇痛剂联合使用。丙泊酚结合镇静/镇痛剂用于诱导和维持麻醉时，麻醉质量较好。丙泊酚与芬太尼(fentanyl)、瑞芬太尼(remifentanil)、右美托咪定(dexmedetomidine)等镇静/镇痛剂联合使用时，丙泊酚的使用剂量应适当降低[16-20]。

Andreoni等[21]使用丙泊酚、芬太尼作为复合麻醉的方案麻醉犬。麻醉前用药为乙酰丙嗪(acepromazine maleate，0.03 mg/kg或0.05 mg/kg)和卡洛芬(carprofen，4 mg/kg)。用丙泊酚诱导麻醉(4.0 mg/kg)5 min后，静脉注射给予芬太尼(2 μg/kg)和阿托品(atropine sulfate，40 μg/kg)。然后根据犬的状态用丙泊酚以每分钟0.3～0.5 mg/kg的速度进行静脉输注维持麻醉。结果发现此方案在历时(131±38.5)min的手术期内提供了可靠的麻醉和镇痛效果。虽然麻醉结束后恢复期较长，但是恢复期平稳安静，恢复效果好。

Abdel-Hady等[22]利用阿托品(0.03 mg/kg)，甲苯噻嗪(xylazine，0.25 mg/kg)，氯胺酮(ketamine HCl，10.2 mg/kg)和丙泊酚(5 mg/kg)的复合麻醉方案麻醉犬。结果发现，此麻醉方案在数秒内迅速起到麻醉效果，麻醉效果维持约29 min，麻醉过程中的镇痛、肌肉松弛效果均达到要求。犬在麻醉后约68 min内非常顺利地恢复，麻醉结束后副作用很小。

Martinez-Taboada等[23]比较丙泊酚和酮体素(丙泊酚-氯胺酮混合物)对健康犬的诱导麻醉效果。结果发现，2种药物镇静作用相似，酮体素比丙泊酚气管插管和诱导质量要好。但丙泊酚与氯胺酮的联合使用效果并不理想，容易引起犬呼吸抑制[24-26]。氯胺酮与丙泊酚联合使用用于诱导麻醉的具体效果存在争议，建议慎重选择此种麻醉方案。

笔者在科研实验过程中，利用丙泊酚对实验用比格犬进行诱导麻醉、复合麻醉40余次。根据笔者临床应用经验，丙泊酚应用于比格犬的诱导麻醉剂量为5～6 mg/kg。丙泊酚与盐酸赛拉嗪(即甲苯噻嗪，xylazine，商品名：速眠新Ⅱ)联合使用，丙泊酚剂量适当降低为4～5 mg/kg，盐酸塞拉嗪的剂量为0.05 mL/kg，即可维持约30 min的麻醉效果。麻醉过程中诱导迅速，肌松效果好，麻醉恢复过程平稳。但麻醉过程中存在呼吸抑制情况，且抑制程度与丙泊酚剂量、注射速度均有联系。

2 临床应用

在兽医临床上，丙泊酚常用于犬喉部功能检查和腹腔手术过程中的麻醉。根据临床具体要求，麻醉方式主要有诱导麻醉(亦可用于短时间内的保定检查)、维持麻醉和复合麻醉等。以上麻醉方式均取得了良好的麻醉效果。同时，亦有研究探索了丙泊酚在抗炎过程中的积极作用。

2.1 在喉部检查时的应用

硫喷妥钠(thiopental)被认为是喉部检查的首选药物，但硫喷妥钠在某些国家为禁售药物，丙泊酚是目前喉部检查较为常用的药物[27]。Smalle等[28]经过临床验证，发现丙泊酚在检查时间较短的情况下为喉部评估提供了足够的条件，在犬的喉镜检查中是有效的。Radkey等[27]发现，乙酰丙嗪(0.03 mg/kg)、布托啡诺(butorphanol，0.2 mg/kg)和丙泊酚(0.5 mg/kg)的麻醉组合提高了喉部检查的质量，检查过程中的喉部评分明显高于单独使用丙泊酚。在解决麻醉剂影响喉部功能的问题上，多沙普仑(doxapram)可以克服由这些麻醉药物导致的对杓状肌运动的负面影响[26-28]。

2.2 在腹腔手术时的应用

2.2.1 一般腹腔手术

Kisani等[29]利用甲苯噻嗪(2 mg/kg)和丙泊酚(6 mg/kg)复合麻醉方案，麻醉前用药为阿托品(0.04 mg/kg)，用于犬卵巢子宫切除术、胃切开术、肠切除术和吻合术过程中的麻醉。Suarez等[15]利用丙泊酚在犬卵巢子宫切除术中进行诱导麻醉(5.8 mg/kg)和维持麻醉(0.37 mg/(kg·min))，麻醉前用药为乙酰丙嗪(0.01 mg/kg)和吗啡(0.4 mg/kg)。二者通过临床使用，均发现丙泊酚可实现平稳、快速诱导麻醉和令人满意的维持麻醉，达到满足一般腹腔手术要求的麻醉效果。

2.2.2 在剖腹产中的应用

不同于一般的腹腔手术，在剖腹产手术的过程中，术后1 h内是关键时间。麻醉导致的母犬嗜睡和新生儿活力下降会导致幼犬初乳摄入量减少和死亡率增加。丙泊酚注射后可以快速在体内代谢，犬恢复比较迅速和顺利。虽然丙泊酚能穿过胎盘屏障，但它能迅速从新生儿体内循环中清除[11]。

Doebeli等[11]验证了丙泊酚在剖腹产中诱导麻醉对新生儿活力的影响，使用改良阿普伽新生儿评分(modified apgar score)方法对81只幼犬进行了评分同时监测母犬在诱导麻醉后的状态。结果发现，丙泊酚诱导麻醉(2 ～6 mg/kg)对初生幼犬的Apgar评分有一定影响，但不影响幼犬的成活率，可以用于接受紧急剖腹产母犬的诱导麻醉。

Vilar等[10]利用麻醉前用药为吗啡(0.2 mg/kg)，用丙泊酚(3 mg/kg)诱导麻醉母犬，然后利用利多卡因(lidocaine，浓度2%, 剂量0.15～0.20 mL/kg)进行硬膜外麻醉，根据情况利用适量丙泊酚维持麻醉，直至完全取出所有幼犬，然后用七氟醚继续进行麻醉的麻醉方案，应用于犬剖腹产。结果发现，此种麻醉方案需要较低浓度的七氟醚，手术期间表现出较高的麻醉质量，并且幼犬在出生后立即显示出活力。

2.3 抗炎作用

越来越多动物和人类研究结果表明，丙泊酚在急性炎症过程中发挥抗炎保护作用[30]。Hernandez-Jimenez等[31]在油酸诱导的急性肺损伤犬模型中使用丙泊酚预处理，结果发现该药物具有抗炎作用，对抗炎症和肺损伤具有潜在的治疗作用。Pei等[30]探索了丙泊酚对犬外周血单核细胞的抗炎作用。结果发现，非细胞毒性剂量的丙泊酚显著抑制脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)诱导的犬外周血单核细胞(peripheral blood mononuclear cells, PBMCs)中一氧化氮(NO)的释放和白细胞介素-6(interleukin-6, IL-6)以及肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor-α, TNF-α)的基因表达。非细胞毒性剂量的丙泊酚预处理，可降低PBMCs中诱导型一氧化氮合酶(inducible NO synthase, iNOS)的蛋白表达；通过抑制核转录因子NF-κB p65蛋白的核转位来下调犬PBMCs中LPS诱导的炎症反应。

2.4 其他应用

除以上应用外，丙泊酚还有一些其他方面的应用。Ahn等[32]首次报道了1例丙泊酚和呋塞米(furosemide)联合使用治疗氟喹酮(afloqualone)中毒的病例，取得了一定的疗效。氟喹酮是一种用于治疗人背部疼痛的肌肉松弛药，药物对犬的毒性作用包括呕吐、呼吸抑制、癫痫、共济失调、心动过缓和血尿。Gommeren等[33]和Heidenreich等[34]报道丙泊酚和苯巴比妥联合使用具有治疗门体分流术(portosystemic shunt，PSS)导致的持续癫痫状态(status epilepticus，SE)的作用。Bullock等[35]报道，在执行安乐死时，先用丙泊酚诱导麻醉，而后静脉注射戊巴比妥类药物，犬死亡过程中肌肉活动显着减少。Batista等[36]利用丙泊酚、氯胺酮和右美托咪定麻醉犬后，采集犬附睾精液，发现精液质量与常规采集精液相比，质量没有显着变化。

3 丙泊酚引起的不良反应

Cattai等[37]分析了使用丙泊酚静脉注射麻醉导致犬肌阵挛的发生率，结果发现1.2%的犬在接受静脉注射麻醉后产生了肌阵挛的现象，需要进行药物治疗。笔者利用丙泊酚对实验用Beagle犬进行麻醉的过程中，暂未发现此类症状。

丙泊酚在大豆油、甘油和纯化的卵磷脂乳液中形成1%的溶液[38]，是一种悬浮在乳液系统中的麻醉剂，乳液主要成分为蛋黄卵磷脂和大豆油。对这些物质过敏的犬使用丙泊酚可能会引起过敏症状。Onuma等[39]验证对蛋黄卵磷脂和大豆油过敏的犬与注射丙泊酚而引起的不良事件发生率的关系。基于过敏原特异性免疫球蛋白E(IgE)试验的结果，选择14只高抗体滴度的犬(高IgE组)和7只低抗体滴度的犬(正常IgE组)进行试验。结果发现，在高IgE组和正常IgE组中，丙泊酚给药后过敏反应的发生率分别为21.4%和14.3%，平均组胺浓度分别为(167.9±94.5) nmol/L和(65.7±40.3) nmol/L。2组动物过敏反应均较为轻微，没有出现类似休克这种严重的过敏反应症状。对蛋黄卵磷脂或大豆油有过敏性疾病史的犬使用丙泊酚时，建议仔细进行围术期麻醉监测和准备备用的麻醉方案。

同时，丙泊酚保存不当，乳液易继发细菌感染。Franci等[40]报道过一起由于误用细菌感染的丙泊酚进行麻醉，导致犬死亡的案例。

4 结语

随着生物医药行业的高速发展，犬类实验动物开发与利用规模随之加大，对其麻醉方案的要求也会更加的多样化。在实验过程中，对实验用犬进行安全、可靠的麻醉与保定，是取得实验成功的一个重要基础。但目前为止，对不同实验条件下犬的麻醉、保定方案仍有待完善。

丙泊酚作为一种麻醉药品，在兽医临床上已得到较为广泛的认可与利用。本文综合分析了兽医临床上丙泊酚用于麻醉犬的使用方式与临床应用的方法。这些使用经验对实验用犬麻醉方案的制定具有很大借鉴意义，可为制定不同要求的麻醉方案提供参考。但受犬品系多样、个体大小、营养状态差异等因素的影响，还需技术人员结合实验犬本身的特点及状态，合理制定麻醉方案。