新生儿血小板减少症研究进展

余林，苏庸春，管贤敏

(重庆医科大学附属儿童医院，重庆 400014)

新生儿血小板减少症(neonatal thrombocytopenia，NTP)是一种新生儿期严重的血液系统疾病，可导致新生儿出血等一系列症状，临床总发病率3.0%～7.5%，在入住NICU的新生儿中可达到8%～22%，在早产儿中更高[1-3]。严重的血小板减少会导致重要脏器出血危及生命，防止严重并发症的关键在于早期正确判断血小板减少原因、及时进行病因治疗。

1 新生儿血小板水平的生理特点

血小板是血液中重要成分，参与止血、凝血过程，在血管内皮修复中起重要作用。通常认为胎儿血小板在胎龄30周时即可达到正常水平，其参考范围为(150～350)×109/L。在静脉与毛细血管中的分布有略微差异，前者相对较高，因此，一般认为不论胎龄大小，血小板计数(PLT)>150×109/L属于正常；(100～150)×109/L属于可疑异常，需动态观察随访；<100×109/L可诊断血小板减少症，应当及时查明原因；<50×109/L归于重症血小板减少[4]。但一项纳入了 47 000 例新生儿(胎龄22～42周)的观察性研究发现，胎儿血小板计数随胎龄增加而逐渐增加，表明在新生儿中无法用单一的阈值来定义血小板减少症，根据胎龄不同，所对应的阈值也会有所差异，故诊断时还需要结合胎龄参考不同标准[5]。

人体中的血小板具有规律的生命周期，造血系统产生后逐渐成熟，进而释放在外周血中发挥作用，随着其生命周期的延续最终会被肝脏、骨髓、脾脏的单核巨噬细胞吞噬清除，肝、脾清除绝大部分衰老的血小板，少部分会在循环系统中逐渐被清除。

2 新生儿血小板减少症病因

NTP在临床上较为多见，病情轻重对预后产生重要影响，可以根据严重程度、发生时间、发生机制等进行分类。PLT<50×109/L为重度，(50～100)×109/L则为轻度。生后72 h内发病为早发型，72 h后发生则为晚发型。另外还有先天性和后天性之分。根据发病机制还可分为血小板破坏增加、生成减少或两种发病机制共同存在。

2.1 破坏增加

2.1.1 新生儿同种免疫性血小板减少症(NAIT) 新生儿同种免疫性血小板减少症(neonatal alloimmune thrombocy-topenia，NAIT)是由于母体产生的抗体破坏胎儿血小板引起的一种免疫性疾病，是由于胎儿血小板含有从父亲继承的母亲所缺乏的抗原，母体体内针对外来抗原产生的免疫球蛋白G(IgG)类抗血小板抗体通过胎盘传给胎儿并破坏表达父体抗原的血小板而导致血小板破坏增加。新生儿NAIT发病率为 0.05%～0.15%，约占重度NTP的25%；10%～20%的NAIT新生儿可以发生颅内出血，且5%可能是致命性出血[6]。

2.1.2 免疫性血小板减少症 免疫性血小板减少症(immune thrombocytopenia，ITP)常发生在母亲有自身免疫性疾病的新生儿中，是由母体抗体(通过胎盘后)与胎儿血小板结合，加速血小板破坏所致，其中母亲患ITP最多见。目前对于此类研究报道指出ITP母亲所产婴儿中5%～85%有NTP，7.0%～29.9%有重症NTP，发病率差异较大，但大多数预后较好，较少出现严重出血[7-8]。ITP所致的NTP严重程度与同胞是否患严重NTP密切相关[7]，与母亲脾切除术及孕期母亲PLT低限是否有关尚有一定争议[7-9]。ITP母亲所生婴儿PLT在出生后几天内急剧下降，通常在生后2～5 d达到最低点[9]。

2.1.3 外周消耗 常见的有以下几种疾病：(1)脾功能亢进，可能与脾脏增大有关，导致脾肿大的潜在疾病包括溶血性贫血、先天性肝炎、先天性病毒感染和门静脉血栓形成等因素。(2)弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)，DIC高凝阶段血小板被大量消耗，必然会导致数量减少。新生儿期发生DIC的情况并不少见，多见于一些感染性疾病、内环境出现紊乱或各种原因导致的多器官功能衰竭阶段等[10]。(3)血栓形成。系统性疾病可能影响出凝血功能，从而使患病新生儿更易于出血或形成血栓，与婴儿和儿童相比，住院新生儿发生病理性血栓的风险更高[11-12]。如果血小板减少症不能由其他原因解释，应警惕并评估患儿是否有血栓栓塞症可能。(4)2B型von Willebrand病(vWD)。由于结构异常的von Willebrand因子增加了其对血小板上的受体亲和力，聚集增强而消耗血小板。该病为常染色体遗传性疾病，其发病率为0.6%～1.3%，但并不是所有vWD患儿合并血小板减少时均有临床出血[13]，因此对于找不到其他原因的NTP仍应警惕该病的可能。(5)Kasabach-Merritt现象(KMP)。KMP与卡波西型血管内皮细胞瘤(kaposiform hemangioendothelioma，KHE)或丛状血管瘤(tufted angioma，TA)有关，引起血小板减少主要是血小板被异常血管内皮细胞捕获及在畸形血管中潴留、消耗所致[14]。根据目前研究结果显示，KHE和KA是罕见的血管瘤，KMP在70%的KHE病例中发生，而在TA中发生率较低[14-15]。

2.2 血小板生成减少

遗传性疾病及骨髓造血功能异常是导致血小板生成减少的主要原因，而母体也是重要影响因素。

2.2.1 遗传性疾病 遗传性疾病是导致NTP的常见病因。临床上除外其他致病因素时应考虑遗传性疾病可能。导致NTP的遗传性疾病包括：(1)血小板减少-桡骨缺失综合征(thrombocytopenia-absent radius syndrome，TAR)，该病为常染色体隐性遗传，由于巨核细胞分化障碍导致血小板生成减少，发病率相对较低，患者除具有NTP症状外还可能并发双侧无桡骨[16]。多数TAR患者在出生时或出生后第1周出现严重的血小板减少[17]。随着年龄增长，血小板计数逐渐增加，常在1岁以后自行缓解[16]。(2)范可尼贫血(Fanconi anemia，FA)，除FANCB为X连锁，其他类型为常染色体隐性遗传性疾病，因骨髓功能受损导致全血细胞减少，其中血小板减少可出现于新生儿期，但在新生儿期罕见全血细胞减少。FA患儿还可合并有其他先天畸形，如身材矮小、皮肤色素沉着、上下肢骨骼畸形、小头畸形、眼部和生殖泌尿道异常等[18]。(3)先天性巨核细胞减少性血小板减少症，是由编码血小板生成素受体的MPL基因变异引起的巨核细胞缺如或减少，进而导致血小板数量减少，由于骨髓造血功能异常，最终有可能会发展至全血细胞减少[19-20]。(4)Wiskott-Aldrich综合征(WAS)，该病为X-连锁隐性遗传，由于WAS(Xp11.22-11.23)基因缺陷所致，发病率较低，临床上可能会出现多种表现，其中包括湿疹、血小板减少、联合免疫缺陷等[21]。

2.2.2 骨髓浸润性疾病 各种肿瘤如淋巴瘤、白血病等浸润骨髓导致正常造血功能受到损害，必然会引起造血功能异常，引发血小板生成减少，从而导致外周血血小板数量下降。当然，这类因素在新生儿期是极其罕见的。

2.2.3 母亲妊娠期高血压 目前研究显示当母体发生妊娠期高血压时则NTP发病率明显增高，一项针对 6 077 例新生儿的研究显示，母亲患妊娠高血压所产新生儿有45.2%患血小板减少症，正常母亲所产新生儿中约1.97%有新生儿血小板减少症[22]。Bizerea T O等[22]发现，妊娠期高血压母亲所产新生儿发病时间较早，分娩后第2～4天PLT达到最低值，随着出生后时间的延长逐渐回升，第7～10天恢复正常。国内研究显示妊娠期高血压母亲胎儿体内的可溶性血管内皮生长因子-1(rims-like tyrosine kinase-1，sFlt-1)、血小板激活因子(platelet-activating factor ，PAF)等多种因子水平明显增高，使巨核细胞形成受损，导致血小板生成减少[23]。

2.3 其他因素

2.3.1 感染 当外来微生物侵入机体后，会对血液系统产生破坏效应，血小板会因此减少；这些感染性因素还会导致机体组织受损，消耗大量血小板参与组织修复，也会减少外周血中血小板含量。败血症时PLT会明显下降，24～48 h达到低谷，普遍认为其病理机制是多种因素作用的结果，如感染后引发的DIC，大量血小板被消耗；微生物造成的血管内皮损伤，需要血小板加以修复，使其消耗量增加；免疫系统被激活，促进了血小板凋亡等[24]。一些细菌产生的内毒素也会抑制血小板的生成[25]。其他常见病毒感染如TORCH或真菌感染可直接破坏巨核细胞或血小板、抑制骨髓造血、诱导产生自身抗体加速血小板破坏等影响外周血血小板水平[26-27]。

2.3.2 窒息 血小板减少症在有出生窒息的婴儿中比没有出生窒息的婴儿更常见，且血小板减少程度与窒息严重程度正相关[28]。尽管有数据表明缺氧可导致血小板生成减少，但其根本机制尚不明确[29]。有研究表明严重窒息也可引起DIC，从而导致血小板过度活化和消耗增加[30]。

2.3.3 新生儿低温损伤 Boutaybi N等[31]发现，在接受亚低温治疗的围产期窒息新生儿中有80%患儿出现了血小板减少，未接受这种治疗的发病率则明显较低，二者之间差异显著。同时对两组患儿情况进行对比，接受亚低温治疗者往往恢复较慢，且病情持续时间较长。这种低温损伤所致的血小板减少可能和低温下二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)引起血小板超聚集及复温后血小板的不可逆聚集有关[32]。

2.3.4 药物因素 多种药物已被报道可引起血小板减少。其发生机制主要与药物依赖性抗体有关。后者会与血小板上的抗原发生反应，导致其破坏增加。此外药物导致的骨髓抑制也是机制之一，生成减少必然会影响外周血中血小板水平。目前临床上常用的药物如抗癫痫药、肝素、万古霉素、喹诺酮类药物、利奈唑胺等都可能导致血小板破坏增加，尽管有的因素尚无明显统计学相关性[33-35]。药物诱导的血小板减少也可因骨髓抑制引起，这主要发生在恶性肿瘤的母亲或新生儿应用化疗药物后。

2.3.5 稀释性血小板减少 各种原因引起的血液稀释可以直接导致PLT减少，如在交换输血后可能发生血小板减少，因为相对大量血小板贫乏的输血可以稀释循环血小板的浓度。

3 新生儿血小板减少症临床诊断

当患儿发生NTP时会出现一系列临床表现，相关血液学检查提示血小板减少。如果PLT<150×109/L就提示有血小板降低，但如果PLT仍在100×109/L以上则以观察随访为主，确定其变化情况。一旦PLT<100×109/L就需重视，根据具体情况对患者进行进一步检查，明确导致血小板减少的原因，明确临床诊断，必要时采取有效干预措施。重度减少的界值为50×109/L，如果低于这一数值提示出血风险加大，可能诱发严重出血甚至危及生命，需积极对症治疗并寻找病因[4]。

4 新生儿血小板减少症治疗

4.1 治疗原则

由于临床上导致NTP的病因不同，统一的治疗原则仍在探索之中。主要原则为治疗原发病，解除血小板减少诱因，防治出血，密切观察、积极随访，及时发现病情变化。

4.2 治疗方法

4.2.1 输注血小板 如果血小板数量明显降低，将无法维持其生理功能，增加出血风险，此时需要快速补充，静脉输注血小板是常用的方式。根据2016年英国血液学标准委员会(British Committee for Standards in Haematology，BCSH)关于胎儿、新生儿以及年长儿童输血指南，建议对于下列新生儿予血小板输注防治出血：(1)PLT<25×109/L，虽无出血的新生儿包括没有出血且没有脑出血(intracerebral hemorrhage，ICH)家族史的NAIT新生儿；(2)PLT(25～49)×109/L且伴出血、凝血功能障碍、手术前、NAIT新生儿或有患ICH的兄弟姐妹的新生儿；(3)PLT(50～100)×109/L且有大出血或需要大手术(如神经外科)的新生儿[36]。

4.2.2 输注丙种球蛋白 这也是临床常用的一种治疗方法，需要大剂量应用。机制如下：(1)大量的IgG可以对血小板表面存在的Fc受体进行封闭，从而减少和避免其他免疫复合物与之发生结合，减轻对血小板的破坏作用；(2)IgG可以增强T抑制细胞的功能，降低免疫反应，减少抗体对血小板的破坏作用；(3)抑制血浆中的IgG或免疫复合物与血小板结合，从而使血小板免受吞噬细胞破坏。临床上丙种球蛋白剂量为每次400 mg/kg，连续使用3～5 d，或每次1 g/kg静脉使用，必要时可追加1次[37-38]。

4.2.3 糖皮质激素 激素通过免疫抑制作用减少血小板相关抗体生成，从而减少对血小板的破坏；此外还可降低毛细血管通透性发挥止血作用。当丙种球蛋白治疗效果不佳时，可调整为糖皮质激素或两者联用，主要用法为静脉滴注地塞米松0.5～2.0 mg/(kg·d)或泼尼松1～2 mg/(kg·d)，持续3～5 d，病情好转后应用泼尼松过度治疗，逐渐减量，一般4周内减停，大多数接受激素治疗的患儿在6个月内PLT恢复正常[26，38-40]。

4.2.4 其他生物制剂 目前这些药物已逐渐应用于临床，可以有效提升外周血中血小板水平，减少血液制品带来的损害。主要包括：(1)血小板生成素类似物。该类药物最早出现于20世纪90年代，目前已应用于临床中，可促进巨核细胞的增殖分化，进而起到增加血小板生成效果[41-42]。(2)Fcγ受体抗体。通过封闭巨噬细胞上的Fc受体对巨噬细胞产生抑制作用，减少血小板的破坏而发挥治疗作用。(3)细胞因子。目前已发现IL-1、2、3、6、11等均可以促进血小板生成，主要是通过刺激骨髓干细胞和巨核祖细胞发挥作用。有研究显示IL-11联合糖皮质激素治疗成人ITP效果更佳[43]。以上药物在成人及年长儿童有相关研究及应用，但新生儿尚无相关研究，仍需进一步实验数据证明是否可用于NTP。

总之，NTP在临床上较为常见，有可能对新生儿产生重大影响，导致NTP的机制主要为血小板破坏增加、生成减少及两者共同作用。治疗上尚无统一治疗方案，主要为治疗原发病、并发症及升血小板治疗，而一些新型药物尚需进一步研究证明其在新生儿的适用性。