肾意义的单克隆免疫球蛋白血症病例报道并文献复习

魏宇君，李新，申曼，张佳佳，詹晓凯，汤然，黄仲夏

多发性骨髓瘤（MM）是一种伴单克隆免疫球蛋白（Ig）积聚的恶性浆细胞（PC）病，50%的MM患者存在肾损害。少数单克隆Ig升高的患者表现为血肌酐（Scr）升高或肾功能不全等，却不能用MM等已有疾病来解释。2012年国际肾病和单克隆免疫球蛋白病研究组（IKMG）提出了肾意义的单克隆免疫球蛋白血症（MGRS）的概念。2019年IKMG提出了MGRS诊断共识［1］，2020年第1版美国国立综合癌症网络（NCCN）纳入了MGRS的诊治指南。MGRS的提出是血液内科、肾内科、肾脏病理学界的一大进步，解决了困扰临床医师多年的单克隆免疫球蛋白血症（MGUS）合并肾损害的诊治问题。本文通过整理分析2018年3月—2020年2月首都医科大学附属北京朝阳医院西院血液与肿瘤科收治的1例MM合并肾损害和3例不同类型的MGRS患者的临床特点和诊治过程，对其肾损害进行了鉴别诊断，并结合病例资料和文献进行系统讨论，以期提高广大临床医师对该类疾病的诊治水平。本研究中所有患者及其家属签署了知情同意书，并经过首都医科大学附属北京朝阳医院伦理委员会批准。

1 病例简介

病例1，男，67岁，主因“骨痛、腰椎骨折、Scr升高10 d”于2013-06-19就诊于首都医科大学附属北京朝阳医院。体格检查：强迫卧位，不能行走。实验室检查：Scr 487.5 μmol/L。M蛋白鉴定：血蛋白电泳显示一高尖的M蛋白波峰沉积于α2—γ区，血免疫固定电泳IgA阳性，IgA 37.1 g/L。尿免疫固定电泳κ轻链阳性，尿κ轻链12.1 g/24 h。骨髓穿刺和骨髓活检：克隆性PC达80%。免疫分型：异常浆细胞占32.86%，免疫分型检查显示表达CD38/CD56/CD138/ckappa/CD27，不表达CD19。影像学检查提示胸骨、骨盆、腰椎（L1、L2）可见多发骨质破坏和骨折。结合患者病史及入院后检查该患者诊断为：MM IgA-κ型，肾功能不全。患者按照硼替佐米联合环磷酰胺和地塞米松（VCD）方案接受2个周期的化疗后，M蛋白下降，IgA恢复正常，尿κ轻链下降为1.2 g/24 h，Scr恢复正常，根据2014年国际骨髓瘤工作组（IMWG）的疗效标准患者达到部分缓解（PR）［2］，患者的基本信息、疾病特征及转归见表1。

病例2，女，72岁，主因“心悸、下肢水肿2个月余”于2019-10-16就诊于首都医科大学附属北京朝阳医院。既往因心率缓慢曾植入心脏起搏器治疗。血压（BP）86/60 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），下肢凹陷性水肿，N末端脑钠肽前体（NTpro-BNP）3 900 ng/L，肌钙蛋白I＞100 ng/L。心脏彩超：心室肥厚，室间隔厚度＞16 cm。M蛋白：免疫固定电泳示尿λ轻链阳性，尿λ轻链0.5 g/24 h，尿蛋白6.3 g/24 h。骨髓活检：克隆性PC占6.5%。肾活检：刚果红染色阳性，λ轻链限制性表达。根据IMWG和IKMG的诊断标准，临床诊断为：系统性轻链淀粉样变性（AL），心脏、肾脏受累。治疗上给予VCD（硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松）方案化疗，4个化疗周期后患者诉心悸症状较前改善，NTpro-BNP下降为500 ng/L，目前患者处于维持治疗阶段。患者的基本信息、疾病特征及转归见表1。

病例3，男，47岁，主因“骨痛、蛋白尿6个月”于2019-06-20就诊于首都医科大学附属北京朝阳医院门诊。6个月前开始出现右侧上肢和左侧下肢疼痛，有时腰痛，2019-01-14就诊于当地医院骨科行多项影像学检查未发现异常。血红蛋白（Hb）、血钙和Scr正常，查M蛋白：IgA-κ阳性，血IgA 12 g/L，尿κ轻链0.2 g/24 h，尿蛋白0.4 g/24 h。骨髓穿刺：骨髓中可见12%异常PC。就诊医院怀疑为“MM”，并行肾活检，但诊断不明确，故来本院进一步诊治。入院后首先经过北京大学第一医院肾脏病理专家会诊。1周后，肾脏病理结果为刚果红染色阴性，κ轻链阳性；电镜显示肾小球上皮变性，可见颗粒状沉积；骨髓系列检查和复查M蛋白等检查进一步除外了MM等疾病，诊断为轻链沉积病（LCDD）。予其VCD方案化疗4个周期，目前已达到非常好的部分缓解（VGPR）。患者的基本信息、疾病特征及转归见表1。

病例4，女，49岁，主因“间断乏力7年，加重伴骨痛、泡沫尿4个月余”于2017-04-24就诊于北京朝阳医院。患者两次骨髓穿刺和骨髓活检均显示克隆性PC为6%，免疫固定电泳IgA-κ阳性，IgA 32.2 g/L，尿κ轻链4.8 g/24 h，尿蛋白5.39 g/24 h。Hb 90 g/L，Scr在参考范围，血钙下降，同时存在尿钠、氯、钙排出增多，氨基酸尿、尿糖水平升高及大量蛋白尿，低血钾、低血钙、低血磷和低钾性酸中毒，未发现脑垂体瘤或内分泌激素异常。影像学检查未发现骨损害证据。诊断考虑M蛋白相关的范可尼综合征。追问病史，患者平日月经量多，经妇科手术切除子宫平滑肌瘤，补铁及纠正低钾、低钙，患者贫血和骨痛明显缓解。考虑患者的贫血和骨痛对症治疗后好转，并非MM定义性终末期器官损害CRAB症状〔高钙血症（C）、肾损害（R）、贫血（A）和骨损害（B）〕，故MM诊断证据不足，不能除外MGRS，建议行肾活检明确诊断。经北京大学第一医院肾内科肾活检，病理结果为刚果红染色阴性，κ轻链阳性，电镜下肾小管上皮胞质内结晶形成，考虑轻链近端肾小管病（LCPT）。根据IKMG关于MGRS的诊断标准，本例患者的临床诊断为LCPT，接受了硼替佐米基础方案治疗，尿轻链和蛋白尿好转，范可尼综合征相关症状改善，目前仍在治疗过程中，患者的基本信息、疾病特征及转归见表1。

表1 4例患者一般临床特征和肾损害情况Table 1 General clinical features and renal damage in 4 patients

2 讨论

MM是一种易发生于老年人的恶性PC病，其特征是骨髓内克隆性PC超过10%，单克隆Ig积聚，并出现CRAB症状［4］。MM来自意义未明的MGUS或无症状型骨髓瘤（SMM），两者均无CRAB症状，分别以每年1%和3%的速度向MM演变［5-7］。目前MM诊断依据上述IMWG的诊断标准［2］，CRAB症状不仅是MM的定义性症状，也是治疗的主要依据［8］。临床观察发现，部分患者在进展为症状性MM之前，已经存在肾损害，这种单克隆Ig相关的肾损害有独特的病理特征［9］，故将其从MGUS中独立出来，由此提出了MGRS的概念［10］。2012年国际肾病和IKMG定义了MGRS，其不符合MM或淋巴瘤等已有疾病肾损害的诊断标准［11］。

2.1 MM合并肾损害 病例1表现为骨痛、肾功能损害，结合骨髓克隆性PC达80%，满足MM的诊断标准，MM中大量Ig轻链损害远端肾小管导致管型肾病是MM合并肾损害的主要病理基础，故其肾损害是由MM引起的。此外，高钙血症、继发淀粉样变性和肿瘤局部浸润可加重肾损害，但由于病变在肾小管，患者很少并发高血压［12-13］。对于MM合并肾损害，早期诊断并及时给予硼替佐米基础方案治疗对患者肾功能恢复和预后至关重要［14］。本院既往对新诊断的MM合并肾功能不全的患者进行临床分析，硼替佐米组的总体治疗反应率（77.8.7%）高于非硼替佐米组（44.7%）；同时，诊断时的Scr水平影响肾功能逆转率，Scr ＜310 μmol/L时肾功能逆转率（56.1%）高于Scr≥310 μmol/L（33.3%）时。肾功能在治疗前3个月改善最明显［15］。轻链快速下降、症状缓解或PR是肾功能恢复的基础，早期发现肾损害并及时治疗有利于肾功能恢复，若＞45 d患者肾功能逆转率低［16］。2007年食品药品监督管理局（FDA）批准硼替佐米作为MM合并肾功能不全（包括透析）患者的首选治疗，可逆转40%～50% MM患者的肾功能不全［13］。

2.2 AL AL是一种危及生命的克隆性PC病，AL沉淀物多在肾小球沉积，重要脏器受累的比例为心脏82%、肾脏68%。通常伴有心功能不全或肾功能不全，肾外表现为直立性低血压、劳累性呼吸困难、疲劳和心室壁增厚、巨舌等临床表现［17-18］。病例2因“心悸、下肢水肿2个月余”入院，骨髓活检：克隆性PC占6.5%。肾活检：刚果红染色阳性，λ轻链限制性表达。该患者排除MM的诊断，结合其病例资料临床诊断为系统性AL，心脏、肾脏受累。给予VCD治疗，患者心悸、心力衰竭相关指标NTpro-BNP明显下降。AL的确诊需要皮下脂肪、肾脏或其他受累器官活检，刚果红染色阳性为其诊断金标准［1-2］。淀粉样蛋白在光学显微镜下表现呈刚果红染色阳性，偏振显微镜下呈特异的苹果绿荧光双折射，电镜下为直径8～10 nm随机排列纤维样物质沉积，80%为λ轻链，需要免疫组化证实单克隆Ig轻链的存在，必要时需要质谱检测，以进一步确定具体的淀粉样变物质分子［17，19］。

既往AL患者中位生存期（OS）为1～2年，有明显的心脏受累的患者OS仅为6个月。由于硼替佐米等靶向新药及干细胞移植治疗的开展，目前OS为平均5年以上，5%～30%患者OS已超过10年［18］。硼替佐米基础方案是目前无此药禁忌的AL患者标准的治疗方案，心脏淀粉样变性是影响患者生存期的主要因素，因此年轻的、有合适供者的严重心脏淀粉样变性（晚期心脏受累）患者可以考虑异基因心脏，然后进行自体造血干细胞移植（ASCT），以防止疾病复发［17］。

2.3 LCDD 病例3入院后首先经过北京大学第一医院肾脏病理专家会诊。1周后，肾脏病理结果为刚果红染色阴性，κ轻链阳性；电镜显示肾小球上皮变性，可见颗粒状沉积；骨髓系列检查和复查M蛋白等检查进一步除外了MM等疾病，诊断为LCDD，给予其硼替佐米为基础的化疗方案化疗4个周期后评估达到VGPR，后因疫情原因未能返院进一步诊疗，电话随诊患者一般状况良好。在LCDD中，通常是κ轻链沉积在肾小球，在系膜区内可见轻链颗粒沉积。LCDD特征性临床表现为Scr升高或肾功能不全、蛋白尿、淀粉样变性或肾外受累［13］。

KHERA等［20］进行了以下回顾性研究，肾存活定义为从诊断为MGRS至需要肾替代疗法（血液透析或肾移植等）的时间。在这项回顾性研究中，研究者分析了从2004—2017年在5个医疗中心（4个在英国，1个在爱尔兰共和国）接受治疗的41例MGRS患者资料；其中33例（80.5%）为κ轻链限制性表达，27例（65.9%）被诊断为LCDD。贫血33例（80.5%），BP＞140/90 mm Hg 25例（61.0%）。慢性肾脏病（CKD）1～3b期14例（34.1%），CKD 4～5期为23例（56.1%），中位肌酐清除率为26 ml/min。29例（70.7%）患者接受了一线化疗，其中23例患者接受了硼替佐米基础方案化疗，在21例可评估反应的患者中，≥PR者占70.8%，≥VGPR的患者无一例接受替代治疗。治疗24个月时，诊断为CKD2～3b期的患者显示出其肾脏存活率为100.0%，而CKD 4～5期的患者则为80.7%（P=0.04）。随访48个月时，整个队列的肾脏存活率为80.3%，分析认为某些MGRS患者的较差生存与诊断延迟有关。

2.4 LCPT 病例4主因“间断乏力7年，加重伴骨痛、泡沫尿4个月余”入院。结合患者病史及入院后相关检查，其不符合MM的诊断标准，通过查阅文献，不能除外MGRS，建议行肾活检进一步明确诊断。后经北京大学第一医院肾内科肾活检，确诊LCPT。LCPT是以单克隆Ig轻链沉积于近端肾小管上皮导致肾小管损伤的一类疾病，几乎所有病例与κ轻链有关［21］。电镜下κ轻链在近端肾小管上皮形成结晶样物质沉积为其特征［13］。文献报道 LCPT占单克隆Ig轻链相关性肾脏疾病的4%～5%，低于AL（48.8%）、LCDD（15.2%）［22］。STOKES等［23］报道45例LCPT患者中结晶型40例（87%），有17例（38%）具有范可尼综合征的一种或多种特征，多数患者有肾功能不全（83%）和/或蛋白尿（98%），伴电解质紊乱或肾小管酸中毒等。目前LCPT的治疗主要为硼替佐米基础方案化疗。

3 MGRS的病理机制及诊断

在MGRS的肾脏病理中，存在单克隆Ig组织沉积和无组织沉积两种病理类型。最常见的是单克隆Ig直接沉积引起的肾损伤。某些MGRS患者肾活检中无法证实单克隆Ig存在，支持MGRS的间接机制。单克隆Ig可能作为自身抗体诱发机体炎症或免疫性肾损害。克隆指导的治疗可改善这部分患者肾脏预后，使得间接机制得到了进一步的证实［1，13，23-24］。

MGRS是由低级别淋巴PC增殖性疾病分泌的单克隆Ig介导的肾损害，为疾病早期阶段，尚不足以诊断为MM或淋巴瘤［1］。MGRS包括AL、LCDD、LCPT、POEMS综合征（P为进行性多发性神经病；O为脏器肿大，肝脾肿大；E为内分泌病；M为M蛋白；S为皮肤色素沉着）、冷球蛋白血症和C3肾小球肾炎等［13］，其诊断需要肾脏病理专家会诊，特别是需借助电镜或质谱技术确诊。WEISS等［18］对2 935例既往诊断为MGUS的患者进行回顾性研究，其中44例（1.5%）目前可诊断为MGRS，分析发现MGRS较MGUS 更易进展为MM（18% 与3%，P＜0.001）。在治疗管理方面，MGUS与MGRS治疗原则明显不同，MGUS患者一般在3～6个月门诊复查M蛋白等，无需特殊治疗。而MGRS患者一旦诊断，则需要靶向治疗，快速抑制引起肾损害的单克隆Ig的产生，以保护肾功能［1］。

4 IKMG关于MGRS的诊断流程和治疗推荐

在临床上，对蛋白尿或肾病综合征、肾病合并单克隆Ig、疗效不佳的“肾小球肾炎”患者需要考虑MGRS的诊断。2019年国际IKMG发表了关于MGRS的诊断共识，提出对年龄50～70岁存在单克隆M蛋白血症和无法解释肾脏疾病的患者，建议进行肾活检，遵循以下流程［1，25-26］：（1）行肾活检病理检测以明确肾损害的模式并显示单克隆Ig；（2）鉴定血清或尿中相应的单克隆M蛋白；（3）显示产生单克隆M蛋白的潜在细胞克隆；（4）克隆性疾病的肾外表现［13］。需结合肾外表现及肾活检与高血压、糖尿病和风湿免疫系统疾病引起的肾损害进行鉴别诊断。对产生单克隆IgG、IgA或轻链的PC克隆（非IgM-MGRS）的患者，使用硼替佐米治疗有效；当单克隆IgM是表达CD20的B细胞或淋巴PC时，首选以利妥昔单抗为基础的治疗［26］。MGRS虽然可以发展为MM等肿瘤，但如果得到早期诊断和及时治疗，平均OS＞10年［1］。

MGRS的提出为MGUS合并肾损害的一组疾病的诊断理清了思路。遵循IKMG的诊断共识，对存在MGUS和无法解释的肾脏疾病患者进行肾活检，有利于MGRS的诊断［27］。2020年第一版NCCN指南第一次纳入了该病的诊治流程，这对血液内科、肾内科和肾脏病理学学科的进步有非凡意义，多学科合作研究、共同管理该病，才能更好地延长MGRS患者的OS。

作者贡献：魏宇君结合患者临床资料查阅文献、进行分析总结并撰写论文；黄仲夏指导选题和设计、负责文章的质量控制、审校和论文修改，对文章整体负责；申曼、张佳佳、詹晓凯和汤然为本研究提供了临床资料；李新为论文修改提供了建议。

本文无利益冲突。