血清胱抑素C、血脂与帕金森病合并认知障碍的相关研究

刘璇，雷晶，马建华，董闽慧

帕金森病（Parkinson disease，PD）是中枢神经系统变性疾病，除运动症状外，还会出现认知障碍、嗅觉减退、精神障碍等非运动症状[1]。PD合并轻度认知障碍（Parkinson disease- mild cognitive impairment，PD-MCI）是PD中晚期常见的非运动症状，约80%的PD 患者会进展为帕金森病痴呆（dementia in PD，PDD）[2]。近年研究[3,4]发现，PD-MCI 患者合并血脂异常、血清胱抑素C（Cystatin C，CysC）水平的升高，提示PD-MCI 可能与上述指标相关，但目前的相关研究较少。本研究通过测定PD 患者的血脂、血清CysC及认知功能，探讨PD患者认知障碍与其血脂、血清CysC水平的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2018年1月至2019年5月在我院神经内科就诊的PD 患者200 例纳入PD 组，其中男113 例，女87 例，平均年龄（63.05±10.46）岁；均符合英国脑库PD诊断标准。排除标准：帕金森综合征和帕金森叠加综合征；阿尔茨海默病、血管性痴呆等其他类型痴呆，严重的其他全身性疾病等导致的认知障碍；严重焦虑、抑郁和精神分裂症等精神疾病；糖尿病、甲状腺疾病等代谢疾病；心、肝、肾功不全，全身重度感染等严重疾病。选取同时期在我医院体检的健康体检者200 例纳入对照组，其中男98 例，女102 例，平均年龄（61.79±8.52）岁。纳入标准：无PD 和PD 家族史；体检均正常。排除标准：同PD组。2组年龄、性别差异无统计学意义（P＞0.05）。所有入组者或其家属均为自愿并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 认知功能评定及亚组分组 采用蒙特利尔认知评价量表（Montreal cognitive assessment scale，MoCA）评估认知功能。评分标准：≥26分为PD认知正常（Parkinson disease normal cognition，PD-NC），21～25 分为PD-MCI，＜21 分为PDD。受教育年限≤12 年者，MoCA 评分上加1 分以校正。根据MoCA 评分将PD 组患者 分为PD-NC 亚组69 例、PD-MCI亚组67例和PDD亚组64例。

1.2.2 生化检查 所有被检测者于清晨空腹抽取外周静脉血5 mL，由新疆医科大学第一附属医院检验科检测血脂、血清CysC水平。我院提供的全自动生化分析仪设备具有可溯源性。

1.3 统计学处理

采用SPSS 22.0 软件处理数据。符合正态分布以及方差齐性的计量资料以（±s）表示，组间比较采用方差分析；计数资料以率表示，组间比较采用χ2检验；相关分析采用Pearson法；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 PD组与对照组血脂、血清CysC比较

PD 组甘油三酯（triglyceride，TG）、CysC 水平显著高于对照组（P＜0.05），总胆固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）、载脂蛋白A（apolipoprotein A，Apo A）1 水平低于对照组（P＜0.05），见表1。

2.2 PD组不同认知水平患者血脂、血清CysC比较

PD组3个亚组的TC、LDL、CysC水平差异有统计学意义（P＜0.05）。与PD-NC 亚组相比，PD-MCI亚组、PDD 亚组CysC 水平显著增高，PDD 亚组的TC、LDL水平均增高（均P＜0.05），而PD-MCI亚组与PDD亚组间以上指标差异无统计学意义（P＞0.05）；3 亚组的TG、HDL、ApoA1、ApoB水平差异无统计学意义，见表2。

2.3 PD 组MoCA 评分及相关认知域与血脂、血清CysC 的相关分析

PD组TC水平与MoCA评分、视空间与执行功能、注意力、语言、抽象思维呈负相关（P＜0.05），LDL水平与MoCA评分、注意力、语言、抽象思维呈负相关（P＜0.05），CysC 水平与MoCA评分、视空间与执行功能、注意力、语言、抽象思维、延迟回忆呈负相关（P＜0.05）；其他血脂指标与MoCA评分及相关认知域指标无相关性，见表3。

3 讨论

PD 的病理改变之一是路易小体形成，由α-突触核蛋白组成。α-突触核蛋白与β淀粉蛋白（amyloid β，Aβ）的相互作用导致认知受损可能是PD-MCI 发生的病理学基础[5]。同时氧化应激的增加和氧自由基的产生，促使多巴胺能神经元死亡[6]。但PD的发病机制复杂，本研究探讨PD患者认知障碍与其血脂、血清CysC水平的相关性。

徐珊珊等[7]发现高血脂对认知障碍有一定影响。Smith C C等[8]发现血中TC水平增高可导致脑中出现类似于阿尔茨海默病的Aβ沉积。还有研究表明，高LDL 水平与体内氧化应激呈正相关，导致多巴胺能神经元变性死亡，从而引起PD认知障碍[8]。以上研究均表明高水平TC、LDL可能与PD认知障碍有关。本研究结果也显示PD 不同认知水平的3 亚组间的TC、LDL 水平有统计学差异（P＜0.05），且随着认知障碍程度加重，TC、LDL水平逐渐升高。推测TC、LDL的增高可能与PD患者认知损害的严重程度有一定的相关性。脑内胆固醇代谢产物为24S-羟基TC，透过血脑屏障后再经LDL转运至肝脏。当TC水平升高时，大脑及血清中的24S-羟基TC水平及LDL也会随之升高，导致神经元细胞中毒；较高LDL 水平还与体内氧化应激呈正相关，可加重神经元变性坏死[10]。

研究发现PD 黑质神经元和路易小体内出现APOE 基因表达[11]，其中ApoE2 基因具有降低LDL 的作用[12]。线粒体的电子载体辅酶Q10水平的降低会影响线粒体呼吸链功能，导致多巴胺能神经元变性死亡。胆固醇是人体循环中辅酶Q10的主要载体，这提示胆固醇可能参与PD 的发病过程[13]。Mata 等[14]发现APOE ε4等位基因表达会损害PD患者语言、执行功能、记忆等。而国内外研究均提示APOE ε4 与TC、LDL 水平升高相关[15,16]。这提示PD认知障碍患者可能存在TC、LDL水平升高。本研究结果也显示PD 组TC、LDL 水平均与MoCA 评分、注意力、语言、抽象思维呈负相关（P＜0.05）。但本研究同时发现，PD患者的TC、LDL水平低于对照组。考虑出现上述问题的主要原因可能是两者讨论对象不同，因此血脂对其的影响及机制也有所差异，但确切的机制还需进一步探索。

CysC 与AD、多发性硬化、PD 等多种神经系统疾病有密切关系。本研究表明，PD 患者血清CysC 水平高于对照组（P＜0.05），其中PD-NC组、PD-MCI组及PDD 3亚组间CysC水平差异有统计学意义（P＜0.05），且随着认知障碍程度加重，CysC水平逐渐升高。这与CHEN等[17]研究结果相符。在本研究中，PD患者的CysC 水平与MoCA 评分、视空间与执行功能、注意力、语言、抽象思维、延迟回忆均呈负相关（P＜0.05），即血清CysC水平表达增多可能与认知损害的发生有关。但是近些年关于CysC 水平增高是促进神经变性还是神经保护再生仍然有争议。有研究认为高水平的CysC可能通过抑制半胱氨酸蛋白酶、诱导自噬和诱导急性和慢性神经退行性变条件下的增殖等途径发挥保护作用[18]。但也有研究认为，血清CysC水平表达升高可能与轻度认知损害的发生密切相关，甚至认为是其独立危险因素[19,20]。而Slinin Y等[21]在随访10年的临床研究中发现CysC水平与认知障碍风险之间存在U型关联，认为高和低CysC水平都可能与认知功能低下有关。期待后续扩大样本量、增加随访加以补充。

表1 PD组与对照组血脂、血清CysC水平比较（±s）

表1 PD组与对照组血脂、血清CysC水平比较（±s）

注：与对照组比较，①P＜0.05

组别对照组PD组例数200 200 TG/(mmol/L)0.99±0.33 1.33±0.91①TC/(mmol/L)4.57±0.80 4.25±0.81①HDL/(mmol/L)1.26±0.20 1.27±0.32 LDL/(mmol/L)2.92±0.17 2.78±0.68①ApoA1/(g/L)1.39±0.14 1.28±0.24①ApoB/(g/L)1.35±0.46 0.87±0.23 CysC/（mmol/L）0.81±0.14 0.95±0.23①

表2 PD组不同认知水平患者血脂、血清CysC水平比较（±s）

表2 PD组不同认知水平患者血脂、血清CysC水平比较（±s）

注：与PD-NC亚组比较，①P＜0.05

组别PD-NC亚组PD-MCI亚组PDD亚组例数69 67 64 TG/(mmol/L)1.19±0.64 1.29±0.62 1.51±0.60 TC/(mmol/L)4.03±0.84 4.23±0.81 4.52±0.71①HDL/(mmol/L)1.32±0.36 1.23±0.29 1.26±0.31 LDL/(mmol/L)2.59±0.73 2.78±0.63 2.90±0.60①ApoA1/(g/L)1.30±0.21 1.25±0.23 1.29±0.28 ApoB/(g/L)0.84±0.26 0.87±0.22 0.92±0.19 CysC/（mmol/L）0.85±0.19 0.99±0.21①1.02±0.26①

表3 PD组MoCA评分及相关认知域与血脂、血清CysC的相关分析

综上所述，PD患者中TC、LDL、CysC水平可能与认知功能损害有关，并且TC、LDL、CysC 水平增高可在一定程度上反映PD 患者认知损害的程度，有一定评估认知障碍严重程度的价值。