老年自身免疫性脑炎患者的临床特征分析

徐胡根，王家，孙猷，黄成兵，史向松

自从检测到抗神经元表面抗原的自身抗体以来，自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis,AE）逐渐被人们所认识，尤其是在有典型边缘脑炎症状（如精神行为异常、癫痫发作和记忆力下降）的患者中[1]。然而，由于老年人群的特殊性，这些复杂的神经精神综合征在老年患者中难以甄别。由于AE不同类型、发病部位以及是否伴发肿瘤等多方面因素，其临床谱表现复杂多样,需临床医生仔细鉴别，以免误诊。为深入了解老年AE 患者的临床特点，本研究对2018年以来我科诊断的8例老年AE患者的临床资料进行总结和分析，以加强对该疾病的认识，掌握老年AE患者的临床特征及诊断思路。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析对2018年1月至2019年12月淮安市第三人民医院神经内科诊断的8例老年AE患者的临床资料，包括一般资料、临床表现、伴发肿瘤、影像学、实验室检查、治疗方法及预后。诊断符合2016年3月《Lancet Neurology》发表的AE诊断路径和标准[2]。

1.2 方法

AE 自身抗体的检测：采用间接免疫荧光法检测IFT试剂盒（欧盟，德国）,采用基于细胞底物的实验方法对送检的血清和脑脊液进行检测。检测抗体包括抗LGI1 抗体、抗CASPR2 抗体、抗GABABR 抗体、抗NMDAR 抗体，抗AMPA1R和抗AMPA2R抗体。

2 结果

2.1 一般资料

8例患者中，男7例，女1例；年龄62～74岁，平均（68.38±4.24）岁；病程3 d～8个月；所有患者既往无免疫系统疾病。

2.2 临床特征表现

8 例患者临床特征表现详见表1。所有患者均出现记忆力下降，5例出现精神行为异常，3例出现面臂肌张力障碍（faciobrachial dystonic seizure，FBDS），4 例出现癫痫发作，1 例出现肌肉不自主跳动，2例出现心律失常。

2.3 辅助检查

例1、2、5、6、8行脑脊液检测，脑脊液常规、生化均未见明显异常。AE 相关自身抗体检测结果为：例1、2 血和脑脊液抗LGI1抗体阳性，例3、4血清抗LGI1 抗体阳性，例6 血清抗CASPR2 抗体阳性、脑脊液阴性，例7 血清抗GABABR 抗体阳性，例8 脑脊液抗NMDAR 抗体阳性，例5 血和脑脊液抗体均阴性。

影像学检测：例3、4、7颅脑MRI示单侧海马信号异常（图1）；仅例7胸部CT示右肺肺癌伴肺内转移，余行胸腹CT筛查均未发现肿瘤证据。

心电图检测：例8 入院时心电图示窦性心动过速（心房率115次/min，心室率39次/min），高度房室传导阻滞（3∶1下传），不完全右束支传导阻滞；1周后复查心电图示窦性心律，不完全右束支传导阻滞。

3 讨论

AE泛指一类由自身免疫机制介导的脑炎。自2007年Dalmau等[3]首次报道了抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）脑炎以来，随着神经免疫学和抗体检测技术的发展，近10年来陆续发现了抗富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1（LGI1）抗体、抗γ-氨基丁酸B型受体（GABABR）抗体、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体（AMPAR）抗体、抗接触蛋白相关蛋白2（CASPR2）抗体。AE患者中抗NMDAR脑炎约占80%，且年龄以儿童、青年女性多见[4]；其余种类抗体脑炎共计约占20%，临床较为少见，且发病年龄以中老年人为主。本组资料显示，老年AE患者中，以男性居多；病因方面，抗LGI1 抗体阳性4 例，抗CASPR2 阳性1 例，抗GABABR 抗体阳性1 例，抗NMDAR 抗体阳性1 例，抗体阴性1例。参照AE诊断标准[2]，除例7符合可能的AE外，其余均符合AE 确诊标准。Shin 等[5]报道抗LGI1 抗体脑炎占AE 的11.2%，仅次于青年女性多发的抗NMDAR脑炎。由此可见，抗LGI1抗体脑炎可能是老年患者最为常见的类型。

表1 8 例老年AE 患者的临床资料

图1 例3 患者颅脑MRI 示右侧海马FLAIR 高信号

尽管病因不同，临床谱复杂多样，但本组所有患者均出现了不同程度的记忆力下降，以近记忆为主，但具有一定的可逆性，记忆障碍可能与抗体累及海马区有关，这也提示AE可能是非变性病痴呆的病因之一。记忆力下降作为老年患者首发症状时，确诊时间往往被延迟。本组例2 从出现症状到确诊时间间隔为8个月，一方面可能由于家属认识不够，归结为老年性健忘症，另一方面可能为医护人员对AE的认识不足，对痴呆的病因重视不够。精神行为异常在老年AE 患者中较为常见，由于老年人群自身基础疾病多、联合用药等多方面的特殊性，临床甄别更为困难，易误诊。FBDS 是LGIl 抗体脑炎的一个特征性表现[6]，尽管目前FBDS 性质尚有争议，但免疫治疗明显有助于阻止疾病[7]。本组资料显示有3例患者出现FBDS，除2例LGI1抗体阳性外，值得关注的是1例抗体阴性的患者，临床表现为典型的FBDS，给予丙戊酸钠、氯硝西泮、托吡酯等多种抗癫痫药物均无效，同步视频脑电也并未发现异常，给予甲强龙治疗后FBDS 完全消失。由此我们推测FBDS 是一种不自主运动而非癫痫发作。

回顾文献认为抗CASPR2相关抗体脑炎合并心律失常的概率较高[8]，我们也发现1例伴有严重心律失常的NMDAR抗体脑炎患者，既往并无心脏疾病，入院时心电图示严重的心律失常，经免疫治疗后心电图明显改善。可逆的异常心电活动可能是AE引起的自主神经功能障碍所致，而并不是患者自身器质性心脏疾病。这也提醒我们老年AE 患者需动态关注心脏评估，以防出现致命性的恶性心律失常。

本组资料显示AE患者中脑脊液常规、生化检查无异常，但也有报道脑脊液细胞数与蛋白少数可轻度增高[9]，可能与本组样本量小有关。国内的专家共识中，AE诊断仍依赖于自身抗体的检测。本组中例8显示脑脊液NMDAR抗体优于血清，例6抗体检测显示血清CASPR2抗体反而优于脑脊液。在特异度和敏感度方面，唯有在NMDAR型中脑脊液明显优于血清，而其他类型AE至今尚无定论，建议如条件允许两者同时送检，以提高抗体检测的特异度和敏感度[10]。针对抗体阴性的AE患者，关鸿志等[11]建议临床应慎重诊断，主要因为国内存在病毒核酸检测方面不足，因此例5 我们诊断为临床可能的AE。总之，抗体阳性的AE患者诊断并不困难，而抗体阴性的诊断具有挑战性，应结合临床谱、脑脊液、MRI以及免疫治疗等多方面因素综合考虑。

影像学是AE 诊断的依据之一，典型MRI 表现多累及单侧或双侧颞叶内侧的T2加权FLAIR 高信号，但AE 患者MRI 对颅内病灶的敏感性并不理想[10]。本组仅有3例表现为单侧海马异常信号（图1）。据报道不同类型的AE可伴发不同部位的肿瘤，抗LGI1抗体脑炎大部分不伴有肿瘤，而抗NMDAR脑炎以畸胎瘤最为常见，抗CASPR2 脑炎型多伴发胸腺瘤，抗GABABR 抗体脑炎中约50%伴发小细胞肺癌且与年龄明显相关[12]，本组与报道较为一致，由此老年性AE患者应重视肿瘤的筛查。

迄今尚无AE 治疗方面的指南，目前临床上多以经验性治疗为主，包括免疫治疗、肿瘤切除以及对症支持治疗等[4]。据报道，有些AE患者在初次发作时没有得到及时的诊治，而是在复发期间才明确诊断[13]。本组患者有1 例复发，可能与其确诊时间较长有关，因此早期及时的诊治与临床预后密切相关。本组所有患者均接受糖皮质激素治疗，6 例为甲强龙(500 mg/d*6 或1000 mg/d*3减至500 mg/d*3)冲击后改为口服强的松（1 mg/kg/d 后每隔2 周减5 mg），其中有2 例联合注射丙种球蛋白（0.4 g/kg/d*5）；2 例为地塞米松(10 ～15 mg/d*10)。预后为5 例使用甲强龙和（或）联合注射丙种球蛋白患者基本恢复正常生活；而单用地塞米松2例中，1例遗留轻度认识障碍，1例复发后死亡；另1 例死亡考虑与肺癌相关。因此，我们推测甲强龙和（或）联合注射丙种球蛋白疗效可能优于单用地塞米松。但由于本研究中无二线及长期免疫治疗的经验，同时入组病例少，随访时间短，故对老年AE患者复发率、远期预后等方面总结不足。