辅助生殖技术单胎妊娠结局分析*

林 琳，孙 雯，杜丽丽，陈兢思，陈艳红，任露雯，李雪媛，陈敦金

(广州医科大学附属第三医院妇产科 广东省产科重大疾病重点实验室，广州 510150)

自1978年英国第1例通过体外受精-胚胎移植技术(in vitro fertilization and embryo transfer,IVF-ET)受孕的活胎出生以来，1988年我国首例“试管婴儿”相继出生[1-3]，辅助生殖助孕技术(assisted reproductive technique,ART)被越来越多地应用于治疗不孕症。据估计，截至2010年ART孕育了650多万例儿童[4]，但ART增加了不良妊娠结局的发生率[4-7]。由于研究人群的不同，目前的研究结果不一致，有必要进行更为系统的分层研究。本研究旨在分析ART孕妇围产期的母儿结局，并分别比较ART及自然妊娠孕妇中不同年龄组的母儿结局。

1 资料与方法

1.1 研究对象 研究资料来源于广州医科大学附属第三医院、广州重症孕产妇救治中心。经医院伦理委员会讨论同意后，通过妊娠与围产医学数据库选择研究人群，数据库所有临床诊断根据世界卫生组织国际统计分类-10(International Classification of Diseases,10th Revision,Clinical Modification,ICD-10-CM)诊断码表示。2009年1月1日至2017年12月31日在广州医科大学附属第三医院住院分娩的妊娠≥20周的孕妇共52664例，其中双胎妊娠3089例，单胎妊娠49575例。剔除资料不完整的单胎妊娠1612例，共有47963例单胎妊娠。按本次妊娠受孕方式，分为辅助生殖技术(assisted reproductive technology,ART)助孕妊娠组(2730例，占5.69%)以及自然妊娠组(45233例，占94.31%)。研究人群为妊娠大于20周的孕妇，美国妇产科医师协会定义早产下限为20周，妊娠大于20周后的孕妇进入围产期[8]。

1.2 诊断标准 辅助生殖技术是指在体外对配子和胚胎采用显微操作等技术，帮助不孕夫妇受孕的一组方法，包括人工授精、IVF-ET及其衍生技术等[9]。妊娠并发症诊断标准参考《妇产科学》第9版[9]。

1.3 观察指标 主要观察指标为辅助生殖技术助孕单胎妊娠的产妇并发症，次要观察指标为围产儿结局。

2 结 果

2.1 一般资料 47963例单胎妊娠孕妇中，行ART助孕者2730例，其中2009年至2017年辅助生殖助孕妊娠者分别占2.50%(74/2908)、3.10%(123/3998)、3.30%(153/4698)、3.60%(204/5634)、4.80%(246/5125)、5.90%(346/5896)、7.20%(438/6103)、7.70%(517/6712)、9.10%(629/6889)，呈逐年增高的趋势。ART组的孕妇平均年龄、年龄≥35岁比例、初产妇比例、门诊入院比例、规律产检比例均高于自然妊娠组，转诊、瘢痕子宫、流动人口比例低于自然妊娠组，差异均有统计学意义(均P<0.05)，见表1。

表1 两组的一般人口学资料

2.2 两组母亲妊娠结局的比较 ART组的非足月胎膜早破(preterm premature rupture of membranes,PPROM)、羊水量异常、子痫前期、妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、糖尿病合并妊娠、前置胎盘、胎盘植入/粘连的发生率高于自然妊娠组，差异有统计学意义(均P<0.05)。与自然妊娠组比较，ART组的分娩孕周早，住院天数长，产后出血、分娩方式为剖宫产、产钳/吸引产助产、人工剥离胎盘及药物/机械性引产发生率均增加，转诊重症监护病房(Intensive Care Unit,ICU)、急性器官衰竭发生率降低，差异有统计学意义(均P<0.05)，见表2。

表2 两组母亲的妊娠结局

2.3 两组的围产儿结局比较 ART组的围产儿体重及流产、胎儿窘迫及胎儿为男性发生率均高于自然妊娠组，差异有统计学意义(均P<0.05)，见表3。

表3 两组的围产儿结局

2.4 ART组的母儿结局 ART组相比自然妊娠组，子痫前期(OR=1.445，95%CI为1.236～1.690，P=0.000)，妊娠期高血压(OR=1.627，95%CI为1.233～2.146，P=0.001)、妊娠期糖尿病(OR=2.190，95%CI为1.990～2.410，P=0.000)、糖尿病合并妊娠(OR=2.990，95%CI为1.754～5.099，P=0.000)、流产(妊娠20～27+6周分娩)(OR=1.346，95%CI为1.104～1.641，P=0.003)、前置胎盘(OR=1.496，95%CI为1.280～1.748，P=0.000)、胎盘植入/粘连(OR=1.361，95%CI为1.122～1.650，P=0.002)、产后出血(OR=1.853，95%CI为1.617～2.123，P=0.000)、PPROM(OR=1.264，95%CI为1.053～1.517，P=0.012)、剖宫产分娩(OR=1.693，95%CI为1.567～1.829，P=0.000)、产钳/吸引产助产(OR=2.002，95%CI为1.528～2.624，P=0.000)、人工剥离胎盘(OR=1.944，95%CI为1.505～2.511，P=0.000)、药物/机械性引产(OR=1.379，95%CI为1.170～1.626，P=0.000)、胎儿窘迫(OR=1.201，95%CI为1.023～1.410，P=0.025)发生风险增加。ART组不规律产检(OR=0.688，95%CI为0.636～0.745，P=0.000)、转诊ICU(OR=0.370，95%CI为0.203～0.674，P=0.001)、急性器官衰竭(OR=0.109，95%CI为0.015～0.782，P=0.027)风险降低，胎儿为女性发生率低(OR=0.892，95%CI为0.825～0.964，P=0.004)，差异有统计学意义(均P<0.05)。

2.5 不同年龄组ART组的母儿结局 高龄妊娠组中，ART组较自然妊娠组的妊娠期糖尿病(OR=1.434)、剖宫产分娩(OR=1.247)发生风险增加。非高龄妊娠组中，ART组较自然妊娠组子痫前期(OR=1.673)、妊娠期高血压(OR=1.586)、妊娠期糖尿病(OR=2.068)、糖尿病合并妊娠(OR=3.306)、流产(OR=1.705)、PROM(OR=1.126)、羊水量异常(OR=1.192)、前置胎盘(OR=1.503)、胎盘植入/粘连(OR=1.453)、产后出血(OR=2.237)、胎儿窘迫(OR=1.340)、人工剥离胎盘(OR=2.254)、药物/机械性引产(OR=1.426)发生风险增加。ART组孕妇均较自然妊娠组孕妇产钳/吸引产(OR=2.042，OR=2.014)风险增加，产妇转诊ICU及非规律产检发生风险均降低(OR=0.032，OR=0.231；OR=0.683，OR=0.670)，差异有统计学意义(均P<0.05)，见表4。

表4 不同年龄组ART组的母儿结局

3 讨 论

3.1 ART的发生率 在发达国家，ART出生的婴儿比例约占出生总人数的4%[3]。试管婴儿在发展中国家占1.7%～4%[7]。来自中国大陆地区2011年1月至2011年12月，包含14个省和39家医院的112403例分娩数据显示，ART出生的婴儿比例约为1.013%，且不同地区、不同省份的ART发生率不同，其中华南地区(1.520%)最高，华北地区最低(0.962%)[3]。ART发生率的不同主要与研究人群有关，有研究可能将促排卵自然妊娠和人工授精妊娠的患者纳入了自然妊娠组，并且部分孕妇隐瞒辅助生殖助孕史。本数据显示，2009～2017年≥20周单胎妊娠ART发生率波动于2.5%～9.1%，并且呈逐年增高的趋势，总发生率为5.69%，高于文献报道，这可能是因在我院行ART的妇女大部分在我院分娩。

3.2 ART组孕妇的母儿结局 早期认为，ART的不良母儿结局多是由于多胎妊娠并发症所致，但近年研究发现，单胎妊娠中，ART与自然受孕相比，其妊娠并发症发生风险也有显著相关性[10-12]。

文献报道，与自然怀孕的单胎妊娠相比，ART的单胎妊娠发生妊娠期高血压、子痫前期、妊娠期糖尿病、妊娠期肝内胆汁淤积症、产后出血、早产、低出生体重的风险增加[13-14]。本研究结果显示，ART组相比自然妊娠组，子痫前期(OR=1.445)，妊娠期高血压(OR=1.627)、妊娠期糖尿病(OR=2.190)、糖尿病合并妊娠(OR=2.990)发生风险增加，这与文献报道一致。排卵障碍是女性不孕的常见原因，由此所致的不孕患者可能表现出严重的内分泌紊乱，如胰岛素抵抗、多囊卵巢综合征，导致流产、妊娠期糖尿病、子痫前期等风险增加[7]。因而ART孕妇发生上述妊娠并发症风险增加。

本研究显示，ART组孕妇相比自然妊娠组孕妇，年龄更大且高龄妊娠组比例更高，分娩孕周更早、住院时间更长，前置胎盘、胎盘植入/粘连、产后出血、PPROM、剖宫产分娩、产钳/吸引产、人工剥离胎盘、药物/机械性引产、胎儿窘迫发生风险增加。年龄、子宫疤痕、内膜损伤以及距前次剖宫产再次妊娠的间隔较短等因素均与胎盘形成异常有关[15]。部分ART妇女既往潜在的治疗因素[12]，如子宫内膜异位症或宫腔操作史而导致子宫内膜损伤，使之更容易发生胎盘粘连、前置胎盘、产后出血等并发症[7]。ART后妊娠妇女的妊娠并发症发生率增加，且因高龄初产、“珍贵胎儿”等[3]，更有可能进行产科干预[16]，如选择性剖宫产或引产，导致分娩孕周更早，住院天数随之增加。而妊娠并发症所致宫内环境较差及引产过程中，胎儿窘迫发生风险的增加，也可增加阴道助产风险及剖宫产风险，且剖宫产较阴道分娩产后出血发生风险增加。上述原因均导致ART组孕妇不良妊娠结局风险增加。文献报道，ART组的胎盘早剥风险增加。有学者认为，ART妊娠相比自然妊娠者，胎盘重量大，胎盘重量/出生体重较高，胎盘厚度增加，血肿发生率增高[15]。但本研究中并未发现胎盘早剥的风险增加。

本研究结果显示，ART组的规律产检比例较高，且多数为门诊入院，考虑可能是孕前有严重并发症者未行ART，且依从性较好，能够及时发现产科并发症并及时处理[17]，这可能是自然妊娠组转诊ICU、急性器官衰竭发生率高于ART组的原因。

ART组的围产儿并发症，如早产、低出生体重和围产儿死亡风险增高[11,14]，这绝大多数归因于多胎妊娠的并发症，但不排除部分归因于其潜在的低生育能力[5]。本研究显示，ART组的早产率无明显增加，围产儿体重更高。这可能与ART母亲的依从性更好有关。

3.3 高龄妊娠孕妇在ART组的母儿结局 高龄妊娠发生非整倍体、妊娠期糖尿病、高血压疾病和手术分娩等风险增加[18-19]。与自然受孕相比，在高龄妇女中，辅助生殖技术与不良妊娠结局相关，但与细胞遗传基因异常无关。也有研究表明，潜在的不孕症和受孕所需时间是导致不良妊娠结局的危险因素，与产妇年龄无关[16]。一项以北欧人群为基础的队列研究发现，较非高龄妊娠，高龄妊娠患者中ART和自然妊娠孕妇的母儿不良结局均增加，但ART及自然妊娠孕妇的母亲不良结局无明显差异；SC组中新生儿不良结局增加[20]。本研究显示，非高龄妊娠中ART组的母儿结局风险增加，高龄妊娠中ART母儿不良结局无明显增加。高龄女性和非高龄女性的ART适应证可能不同，高龄女性进行ART可能更多是由于健康妇女的年龄相关不孕所致，而非高龄女性更有可能患有其他潜在疾病，导致母儿不良结局的风险增加。

目前尚不清楚母儿不良结局风险的增加是由于ART本身的操作所致还是ART潜在的病因所致。Woo等[21]通过对124例代孕妇女妊娠结局的研究，认为ART过程可能潜在地影响胚胎质量，即使在健康的子宫环境中仍然无法克服ART的负面影响。因此，ART所致的母儿不良结局风险的增加，仍需进行更多的基础及临床研究进行阐述。

本研究存在以下不足:(1)没有收集关于不孕的特定原因、基础内分泌水平以及促排卵期间的血清激素水平的数据，无法分析不同因素对母儿结局的影响。(2)我院为华南地区最早成立的生殖医学中心且为重症孕产妇救治中心，数据来源具有偏倚性。(3)未对不孕症治疗史随后自然妊娠的孕妇进行分析。(4)缺乏产妇健康行为的信息。(5)数据由人工录入，可能存在个别资料误差。(6)单中心临床研究，样本量少。(7)回顾性研究，不能排除分类偏倚。未来可进一步进行多中心临床队列研究，并纳入更多的影响因素。

综上所述，单胎妊娠中，ART组母儿不良结局明显增加，在高龄妊娠孕妇中，ART组孕妇相比自然妊娠组母儿不良结局无明显增加，而在非高龄妊娠组增加明显。