阿帕替尼联合载药微球经肝动脉化疗栓塞术治疗中晚期肝癌患者的临床效果

窦新立

天津市滨海新区大港医院 (天津 300270)

原发性肝癌是临床上常见的恶性肿瘤，发病率呈逐年升高的趋势，是肿瘤相关死亡的第二大原因[1]。肝癌患者的临床表现具有非特异性，起病隐匿，多数患者在确诊时病情已进展至中晚期，失去了手术治疗的最佳时机。目前，不具备手术治疗指征的肝癌患者常采用肝动脉化疗栓塞术(Transcatheter arterial chemoembolization，TACE)治疗，其可有效抑制肿瘤的发展，但肝癌细胞具有增殖及分化能力较强的特点，术后常伴有栓塞不彻底的表现。载药微球经肝动脉化疗栓塞术(Drug-eluting bead TACE，DEB-TACE)可直接作用于瘤体，使机体持续维持药物浓度，抑制肿瘤细胞的扩散，安全性较高[2]。但TACE后可能导致血管内皮生长因子表达增加及肿瘤新血管生成，易造成肿瘤复发，而阿帕替尼具有抗血管生成的作用。基于此，本研究探讨阿帕替尼联合DEB-TACE治疗中晚期肝癌患者的临床效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2018年1月至2019年1月于我院接受治疗的65例中晚期肝癌患者，按照随机数字表法分为试验组(32例)与对照组(33例)。试验组男17例，女15例；年龄34～65岁，平均(49.67±5.43)岁；病程1～3年，平均(2.03±0.34)年。对照组男17例，女16例；年龄33～67岁，平均(50.08±5.62)岁；病程1～3年，平均(2.01±0.35)年。两组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究获医院医学伦理委员会批准。纳入标准：均确诊为中晚期肝癌[3]；对所用药物无过敏反应；既往未接受手术或放化疗治疗；患者及其家属均自愿签署知情同意书。排除标准：合并其他恶性肿瘤；合并多器官功能衰竭；肿瘤细胞已转移至其他重要器官。

1.2 方法

对照组采用碘油肝动脉化疗栓塞术(Conventional transcatheter arterial chemoembolization，C-TACE)治疗：选取Selding穿刺法，经股动脉穿刺后置入导管，采用武汉睿思达医疗科技有限公司生产的DSA型造影机行肝动脉造影，应用传统碘油并微球栓塞剂行TACE治疗。

试验组采用DEB-TACE治疗：穿刺方法同对照组，导入造影导管，明确肿瘤供血动脉，选择300～500 μg Calli Spheres微球(苏州恒瑞迦俐生物医药科技有限公司，国械注准20153771072)1瓶，用20 ml注射器吸出微球，以10 ml 5%葡萄糖溶液混合盐酸吡柔比星(深圳万乐药业，国药准字H10930106，规格：20 mg/瓶)体表面积7～20 mg/m2，采用三通分别连接2个注射器，2个注射器匀速推拉，将注射器内微球与葡萄糖和盐酸吡柔比星混合后密封，每6分钟摇晃1次，共计30 min，将携带吡柔比星的微球和碘佛醇(江苏恒瑞医药，国药准字H20143027，规格100 ml)按相同比例混合，将混合液缓慢注入导管内；术后2～6 d内，口服阿帕替尼(江苏恒瑞医药，国药准字H20140103，规格：0.25 g/片)，1片/次，1次/d。

1.3 评价指标

(1)血清学指标：分别于治疗前、治疗3个月后，采集患者晨起空腹静脉血6 ml，以2 500 r/min离心15 min取上层血清，采用双抗夹心测定法检测血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)水平，试剂盒购自上海恒远生物科技有限公司，所有操作严格按照说明书进行；采用化学发光法检测甲胎蛋白(Alpha-fetoprotein,AFP)、癌胚抗原(Carcinoembryonic antigen,CEA)水平，试剂盒购自抚生生物科技有限公司，所有操作严格按照说明书进行。(2)生存时间：随访并记录两组的无进展生存时间、总生存时间。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 两组治疗前后的血清学指标比较

治疗前，两组VEGF、AFP、CEA水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组VEGF、AFP、CEA水平均低于治疗前，且试验组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组治疗前后的血清学指标比较

2.2 两组生存时间比较

治疗后，试验组无进展生存时间、总生存时间均长于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组生存时间比较(个月，

3 讨论

由于多数肝癌患者在确诊时病情已处于中晚期，且大部分肝癌患者合并肝硬化、肝实质损伤及脾功能亢进等情况，手术治疗风险较大，手术切除率较低[4]。TACE作为无法行手术切除治疗的中晚期肝癌患者的首选治疗方法，可延长患者的生存时间。C-TACE作为常规栓塞方式，通过栓塞促使肿瘤细胞死亡。但肝脏解剖结构较为特殊，具有双重供血系统，单纯TACE难以完全阻断病灶血供，且术后肿瘤细胞可通过侧支小血管或栓塞血管再通等方式导致疾病复发[5]。DEB-TACE技术是C-TACE的改良，通过采用不同大小栓塞微球承载化疗药物代替碘油混合制剂进行栓塞治疗。

本研究结果显示，治疗后，试验组VEGF、AFP、CEA水平均低于对照组，提示阿帕替尼联合DEB-TACE可改善中晚期肝癌患者的血清学指标水平。载药微球是一种新型栓塞材料，为网状球形结构，具有生物相容性佳、血管顺应性好的特点，栓塞效果更具优越性，可有效阻滞肿瘤组织血供，微球上装载的化疗药物可有效结合肿瘤细胞DNA碱基，破坏肿瘤细胞DNA转录、复制，从而抑制肿瘤细胞生长繁殖。VEGF是血管内皮细胞有丝分裂素，可参与肿瘤细胞的形成，增强肿瘤细胞对化疗的耐药性；待肝细胞癌变后，低甲基化作用促进AFP表达，同时肿瘤细胞极性排列消失，并损害静脉及淋巴管，造成CEA反流入血，继而提升血清中CEA的表达[6]。本研究结果亦显示，治疗后，试验组无进展生存时间、总生存时间均长于对照组，提示阿帕替尼联合DEB-TACE可延长中晚期肝癌患者的生存时间。阿帕替尼是一种血管抑制剂，可阻断VEGF介导的促血管新生信号通路，抑制肿瘤细胞增殖，促进肿瘤细胞凋亡，同时可抑制AFP基因表达，缓解肿瘤细胞对血管及淋巴管的损伤，阻碍CEA反流。

综上所述，阿帕替尼联合DEB-TACE治疗中晚期肝癌患者可改善血清学指标水平，有助于延长患者的生存时间。