老年慢性失眠症治疗研究进展

刘奥博 汤永红

(南华大学附属南华医院神经内科，衡阳，421000)

1 分类综述

1.1 认知行为治疗 自20世纪70年代中期睡眠卫生教育诞生以来，认知行为治疗(Cognitive Behavioral Therapy for Insomnia,CBTI)已经发展成为治疗失眠最有效、最全面的非药物治疗方法，它结合了认知疗法、行为干预和睡眠卫生教育。它采用行为干预来规范睡眠周期，通过认知干预来解决关于睡眠的不良想法，减少过度依赖催眠药物的需求和危害。它基本含有5个部分，分别是睡眠卫生教育、放松疗法、刺激控制疗法、睡眠限制疗法和认知疗法。睡眠卫生教育是教育患者保持规律的作息时间和减少影响睡眠的因素，例如避免睡前进食油腻食物，远离乙醇及咖啡因，避免睡前2 h内锻炼，保持卧室安静、黑暗等。放松疗法是经过放松，从而减少入睡时的阻抗并改善睡眠时的易唤醒状态。刺激控制疗法是旨在恢复床的睡眠诱导功能，并产生1个一致的睡眠觉醒表。刺激控制的具体方法包括只有困了才上床睡觉、无法入睡就起床、床只作睡觉之用、每天在同一时段醒来等。睡眠限制疗法是一种调整睡眠稳态的方法，它要求尽量减少午睡，增加夜间入睡能力。认知疗法可以改变异常的睡眠认知，如过度期望和过度注意，重建积极的睡眠目标。2017我国的失眠指南将前3种治疗方法列为Ⅰ级推荐[3]。目前临床运用的CBTI方案中一般包含3个或3个以上疗法，且至少2个以上的Ⅰ级推荐干预措施[4]。近期国内一项包含13个随机对照研究的荟萃分析表明，2个月左右时CBTI组的疗效开始优于药物组，3个月左右时疗效较药物组改善明显[5]。CBTI的早期治疗可联合药物治疗或物理治疗等，可快速改善症状、提高依从性。当疗效稳定后，再间断性地配合其他疗法直至停用。

虽然CBTI与药物治疗比较，CBTI具有更持久的益处和更少的不良反应，但对治疗师的要求较高，并且需要患者有一定配合度。若患者对治疗方式不认同，则可能导致治疗中断或者疗效不佳。传统的CBTI治疗需要高昂的成本，并且国内缺乏充足的有经验的治疗师，这些都是阻碍CBTI疗法发展的因素。目前逐渐出现的团体CBTI和网络CBTI解决了部分上述问题。团体形式的CBTI患者经济成本可以分摊，但对于同质化差的团体不适用。网络CBTI可以让患者随时随地接受治疗，避免时间和地域的限制，降低医务人员人力成本，但该方式对于部分不熟悉网络操作的老年患者有较大限制[6]。对于年龄偏大失眠患者而言，CBTI的实施可适量修改以减少摔倒的危险。例如当无法快速入睡时，睡眠控制通常要求醒着的患者离开床或卧室。对于摔倒风险较高的患者，这一建议应该有所改变，要求患者躺在床上做一些放松的活动，比如阅读或做填字游戏，直到再次犯困。老年人另一个需要修改的部分是允许有限度的小睡，因为打盹可以适当缓解疲劳，并且一些针对老年人的研究表明，午睡可以有限提高认知能力[7-8]。CBTI中的某些策略也应根据个人的需要、偏好和限制来定制。

1.2 药物治疗

然而，使用这两类催眠药物均会增加患者认知障碍、跌倒和骨折的风险。长期使用这些药物会导致耐受性、依赖性、反弹性失眠、白天药物残余的镇静、运动不协调、认知障碍，以及增加老年人摔倒的风险。根据比尔斯(Beers)标准，老年人群被强烈建议不要使用这两类药物。

1.2.2 食欲素受体拮抗剂 食欲素是一种兴奋性神经肽激素，分为orexin A和orexin B，由下丘脑外侧区域的一群神经元产生，可促进唤醒，在睡眠周期中发挥重要作用。一般而言，orexin受体拮抗药一般对orexin A受体和orexin B受体具有不同的亲和力，而苏沃雷生是orexin受体A和B的可逆拮抗剂，它抑制了唤醒系统的激活，从而改善睡眠，增加REM和非快速动眼期(Non-Rapid Eye Movement，NREM)的维持时间。苏沃雷生于2013年首次获得批准面向失眠患者,不良反应有轻到中度日间嗜睡、疲劳和舌燥。临床医师应避免同时使用中枢抑制剂，并告诫患者服药期间禁止饮酒。近期国外一项期随机、双盲对照试验，对400多例65岁以上的病患进行了为期一年的安全性和有效性评估[21]。结果显示，苏沃雷生显著改善了睡眠指标，且观察组与安慰剂组在安全性方面差异无统计学意义。苏沃雷生提供了一种潜在具有更好耐受性的药物，有望成为老年人未来更安全的失眠药物选择。

1.2.3 褪黑素受体激动剂 褪黑激素是松果体在夜间释放的激素，在调节睡眠-觉醒周期、青春期发育和季节适应中发挥作用。雷美替胺是一种强效的MT1和MT2受体激动剂，亲和力是褪黑素的3～16倍，它是此类药物中唯一获得美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准的。它通过影响下丘脑视交叉上核的睡眠调节机制治疗失眠。由于在高脂肪膳食中服用雷美替胺会改变它的药代动力学，所以不建议在高脂肪餐后服用雷美替胺。它的常见的不良反应包括嗜睡、头晕和疲劳。为了评估雷美替胺治疗老年失眠的有效性和安全性，国外进行了一项随机、双盲包含829例65岁以上老年失眠症患者的随机对照研究，结果表明，雷美替胺显著降低了睡眠潜伏期(Sleep Latency，SL)，并且停止治疗后，他们没有发现明显的戒断或反弹性失眠[22]。

一项包含5个随机临床试验的荟萃分析表明，尽管它的耐受性与安慰剂一样好，但它并没有在临床上有意义地改善整体或睡眠结果[23]。因此，美国内科医师协会不推荐使用它。然而，美国睡眠医学会指南认为使用该药收益大于最小潜在危害，建议使用。

1.2.4 抗抑郁药 有些抗抑郁药可以用来治疗伴有抑郁症的失眠患者。抗抑郁药医治失眠的机制大概与抗组胺和抗胆碱、5-羟色胺等有关。多塞平是一种三环类抗抑郁药，具有组胺能、胆碱能和肾上腺素能拮抗作用。在所有的抗抑郁药物中，只有多塞平被FDA获许治疗失眠[24]。多塞平可有效改善睡眠效率及其余睡眠参数，其收益大于危害,美国睡眠医学会建议其可用于治疗失眠症和维持睡眠。低剂量的多塞平不被Beers标准所禁止，因此临床医生可以将其视为老年人失眠治疗的药物选择之一。

然而，在没有潜在抑郁障碍的情况下，老年人也应避免服用抗抑郁药，因为它们具有高度的抗胆碱能、残余镇静可能，可能增加摔倒的危险，并且可能引起体位性低血压。同时，青光眼、尿潴留和半月内使用过单氧化酶抑制剂的患者应禁用。

1.3 物理治疗 经颅磁刺激疗法是一种间接的、非侵入性的方法，通过产生磁场的线圈通过头皮，调节被刺激和连接区域的兴奋性。根据刺激参数，特别是刺激频率，皮层兴奋性可以被促进或者是抑制。重复经颅磁刺激(Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation,rTMS)可能能够逆转兴奋性的紊乱模式，类似于药物治疗后获得的反应。一些研究已经评估了重复经颅磁刺激在治疗慢性失眠中的价值，特别是低频rTMS刺激右背外侧前额叶皮层或后顶叶皮层可以有效改善失眠[25]。有研究表明，经颅磁刺激疗法是一种不良反应较小、能有效改善失眠症状的物理治疗方法[26]。对于老年人而言，因为电刺激是局部的而不是全身性的，经颅磁刺激相对较少不良反应，没有对认知的影响，也没有药物之间相互作用的问题，所有它具有独特的优势。

其他还有物理治疗手段如针灸、脑电反馈、负氧离子疗法等，目前国内外对物理治疗失眠的临床研究较少，对其疗效的评估还需进一步研究。在未来的研究中，应该鼓励更多的客观数据和多中心双盲对照研究。

2 小结