新活素联合左西孟旦治疗心力衰竭的安全性和有效性Meta分析

牛绍乾，张晓晴，傅向华

尽管社会不断发展，医疗卫生水平不断提高，我国心力衰竭（心衰，HF）的患病率及死亡率仍呈持续升高趋势。2003年调查显示，我国35～74岁成人HF患病率高达0.9%[1]。HF的发生机制较复杂，是各种心血管疾病的最后阶段。目前，HF治疗主要包括药物治疗和非药物治疗两方面，对于急性失代偿性HF患者，疗效有限，治疗仍以减少静脉回流、给予血管活性药物、控制和消除各种诱因为主，可短期内改善症状，但是可能引发心律失常，导致心室重构，并未降低病死率[2]。新活素（rh-BNP）与左西孟旦是近年来临床上比较常用的用于改善心功能的药物，尤其是用于缓解和改善急性失代偿性HF患者的临床症状，前者明显降低急性HF患者肺毛细血管压和肺动脉压；后者可增强心肌收缩力，但不增加心肌耗氧量，明显改善失代偿性HF患者近期心功能。但两种药物在急性HF的治疗选择中随意性大，单药和联合使用均有，多为小样本研究，其疗效及安全性有待多中心、大样本研究证实。本文通过汇总目前国内外应用新活素与新活素联合左西孟旦直接对比的临床研究，就新活素联合左西孟旦治疗HF的疗效及安全性进行系统评价。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除纳入标准：①研究对象：临床确诊为HF患者；②研究类型：公开发表的RCT；③干预措施：对照组：常规西药治疗（溶栓治疗、强心药物、利尿剂、扩血管药物、抗凝药物、抗心律失常、抗血小板聚集等药物）基础上应用新活素泵点；实验组：在对照组治疗基础上，静脉泵点左西孟旦；④观察结局：总有效率、N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）、左心室舒张末期内径（LVDd）、左室射血分数（LVEF）及24 h尿量。排除标准：重复发表的中英文文献；无法获得全文数据；终末期HF患者。

1.2 检索方法计算机检索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、中国生物医学服务系统（Sinomed）、中国知网（CNKI）、万方数据知识服务平台（WanFang Data）、维普（VIP）等数据库，检索时限为建库至2020年5月。检索采用自由词与主题词相结合的方式，英文检索词包括：recombinant human brain natriuretic peptide，rh-BNP，Simendan，Cardiac Failure，Heart Decompensation，Heart Failure，Myocardial Failure，Congestive Heart Failure Left-Sided Heart Failure，random，RCT；中文检索词包括：新活素、重组人脑利钠肽（rh-BNP）、重组人脑钠肽、左西孟旦、心力衰竭、心功能不全、随机、随机对照实验（RCT）。同时根据纳入文献中的参考文献进行文献追溯。

1.3 文献筛选与资料提取由两名研究员根据纳入及排除标准独立筛选相关文献，根据Cochrane偏倚风险评估工具[3]对纳入的文章的随机方式、盲法、分配隐藏、失访等内容进行评估。两位研究人员的文献的筛选和质量评价过程均相互独立完成，若对文献是否纳入存在分歧，则通过与第三方协商达成一致意见。

1.4 统计学处理采用RevMan5.3软件对数据进行分析。根据Cochrane手册[4]计数资料以率差（RR）及95%置信区间（CI）为效应指标，计量资料以均数差（MD）及95%CI为效应指标，采用Q检验评估各研究间的异质性，I2＞50%提示高度异质性，I2＜50%提示异质性较低；若I2＜50%、P＞0.05，采用固定效应模型进行统计合并；若I2＞50%、P＜0.05，则各研究间异质性较大，采用随机效应模型分析。通过绘制森林图比较新活素联合左西孟旦与单用新活素治疗HF的疗效。

2 结果

2.1.1 文献检索结果按预定检索策略在各数据库检索及其他途径共得到422篇文献（CNKI=106，Pubmed=7，WanFang=104，VIP=1 2 3，Sinomed=82），排除重复后共189篇，阅读文献标题和摘要初筛（n=47），最后阅读全文剔除不符合要求的文献（n=32），最终筛选出15篇。文献筛选流程见图1。

2.1.2 文献结果分析及质量评价15篇文献[5-19]共计1574例患者进行Meta分析。文献基本信息见表1。通过RevMan5.3软件依据Cochrane偏倚风险评估方法对纳入文献评价，结果由图2可看到，10篇文献得分4分，属于低偏倚风险，质量较高；剩余5篇为3分，达到中等偏倚风险；同时有1篇文章不存在任何高风险因素。在随机方式中，9篇文献叙述了其随机分配方式，6篇文章只提到随机分配，但并没有具体分配方式。在盲法方面由于左西孟旦花费相对较高，故很难做到双盲甚至三盲。故总体来说，纳入文章具有一定可信性。

图1 文献筛选流程

表1 纳入文献基本特征

2.2 疗效的Meta分析结果

2.2.1 治疗后总有效率比较共10篇[5,6,8-10,13-17]研究纳入Meta分析。结果显示：在应用新活素治疗基础上序贯左西孟旦能够提高疗效，存在统计学差异（RR=1.28，95%CI：1.21～1.36，Z=8.41，P＜0.05），图3。

图2 纳入研究的偏倚风险评估

图3 两组治疗后总有效率比较的森林图

2.2.2 治疗后LVDd结果比较共5篇[11,14,15,17,18]研究纳入Meta分析。结果显示：在应用新活素治疗基础上序贯左西孟旦能够进一步抑制心室重构，改善LVDd。I2=79%，P＜0.1，此次比较异质性相对较高。应用随机效应模型比较，存在统计学差异（MD=-3.82，95%CI：-5.88～-1.75，Z=3.62，P＜0.5），图4。

2.2.3 治疗后LVEF结果比较共7篇[7,11,14-18]研究纳入Meta分析。结果显示：在应用新活素治疗基础上序贯左西孟旦能够进一步改善LVEF。I2=100%、P＜0.01，此次比较异质性较高。应用随机效应模型比较，存在统计学差异（MD=4.44，95%CI：3.41～5.48，Z=8.42，P＜0.05），图5。

图4 两组治疗后LVDd比较的森林图

图5 两组治疗后LVEF结果比较的森林图

2.2.4 治疗后NT-proBNP结果比较共6篇[5,11,13-15,19]研究纳入Meta分析。结果显示：在应用新活素治疗基础上序贯左西孟旦能够进一步降低NT-proBNP。I2=99%、P＜0.1，此次比较异质性较高。应用随机效应模型比较，存在统计学差异（MD=-605.81，95%CI：-843.83～-367.79，Z=4.99，P＜0.05），图6。

2.2.5 治疗后24 h尿量结果比较共8篇[6,9-13,18,19]研究纳入Meta分析。结果显示：在应用新活素治疗基础上序贯左西孟旦能够进一步增加患者24 h尿量。I2=99%、P＜0.05，此次比较异质性较高。应用随机效应模型比较，存在统计学差异（MD=382.5，95%CI：198.2～566.79，Z=4.07，P＜0.05），图7。

图6 两组治疗后NT-proBNP结果比较的森林图

图7 两组治疗后24 h尿量结果比较的森林图

2.2.6 不良反应分析纳入的15篇文献中，7篇叙述有胃肠道不适，恶心，面部潮红等轻度不适感，但与对照组差别不大；其中1篇文章指出在应用新活素治疗基础上序贯左西孟旦可减少不良反应的出现；7篇文章未提及不良反应。总体而言，应用新活素治疗基础上序贯左西孟旦未见明显不良反应。

3 讨论

急性心衰是指各种病因导致心衰症状或体征迅速发生或恶化，伴血浆利钠肽升高，早期诊断和干预对于改善疾病预后至关重要。患者中约15%～20%为新发HF，且大部分为慢性心衰急性失代偿，临床上以急性左心衰最为常见。目前，急性心衰治疗的循证证据匮乏，使得各国指南中推荐的治疗大多基于经验或专家意见，缺少充分证据支持，已成为年龄＞65岁患者住院的主要原因之一。

急性HF尤其对于急性失代偿性HF，治疗目标主要是改善急性心衰症状，稳定血流动力学状态，维护重要脏器功能，避免复发，改善远期预后。目前治疗药物有限，主要包括利尿剂、血管扩张药、正性肌力药及血管收缩药物等，效果均较有限[2]。rh-BNP与左西孟旦是近年来临床上常用的用于改善心功能的药物，尤其是用于缓解和改善失代偿性HF患者的临床症状。

rh-BNP作为人工合成的内源性激素，生理作用与人体内源性脑钠肽（BNP）相似，BNP主要存在于心房和心室肌细胞，具有利钠，利尿和血管扩张作用[20]。rh-BNP于2001年获得美国食品药品监督管理局的批准，用于治疗严重的充血性HF，并于2005年被欧洲心脏病学会推荐用于急性失代偿性HF治疗指南[21]，同时可抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统的活性，降低交感神经系统活性，具有抗增殖和抑制细胞肥大作用，通过扩张动静脉降低心脏前后负荷，有效改善充血性HF患者的临床症状[22,23]。持续给予rhBNP可改善体外循环手术后患者的心肾功能，加速心肌损伤的恢复，适合常规治疗疗效不佳和反复因HF住院患者，尤其适合急性失代偿性HF患者[24,25]。但部分患者因应用rh-BNP血压过低而无法耐受，故需动态监测血压变化，此外应用rh-BNP治疗可能引起高氮质血症，急性肾衰患者及需行肾脏替代治疗的患者需密切监测血肌酐及尿素氮水平。对于药物过量引起的过度血压降低可酌情停药、降低剂量，必要时可给予扩容治疗。

左西孟旦是一种正性肌力药物，是一种新型Ca2+增敏剂，与传统正性肌药物不同，它具有独特的双重作用机制，通过与心肌细胞上的肌钙蛋蛋白C结合来增加心肌细胞对Ca2+敏感性，而不增加细胞内的Ca2+浓度，进而增加心肌收缩力，产生正性肌力作用；开放腺苷三磷酸敏感的钾离子通道，扩张冠状动脉和外周动脉，增加外周循环血量，改善顿抑心肌的功能，降低心脏负荷，显著改善心脏低输出状态，减轻缺血并纠正血流动力学紊乱。其活性代谢产物的半衰期长达80 h，药物效应持续1周，适用于无显著低血压或低血压倾向的急性左心衰患者，已广泛应用于临床[26-28]。但是应用左西孟旦需要严格监测患者血肌酐水平及肝功能，使用后易出现血压降低、心率增快、室性早搏等心律失常等情况，对于某些极低血压，快心率患者需谨慎。间断重复使用左西孟旦治疗慢性进展性心衰专家共识指出，推荐每次应用维持6～24 h，每2～4周可重复1次，对于间断重复应用左西孟旦患者不推荐给予负荷剂量，同时应用之前和用药时应避免低血钾和低血容量。

本研究通过汇总国内外新活素治疗基础上序贯左西孟旦的真实世界研究，最终纳入15篇文献进行分析，显示了新活素治疗基础上序贯左西孟旦能够进一步改善患者症状，抑制心室重构，改善收缩功能。这可能是由于左西孟旦的正性肌力作用对rh-BNP无正性肌力的一个补充，可进一步增加心肌收缩力，改善微循环灌注。文献也提到部分患者存在因联用而产生低血压、头晕及胃肠道反应，应给予关注，切实把握联合用药时机。本次研究纳入文献中，有较多未提及具体随机分配方法及盲法研究，且大部分研究具有较高选择性偏倚，研究结果较为局限，期待日后出现更多多中心、大样本的临床研究。