联合检测血清GDF-15、Cys-C水平对经皮冠状动脉介入治疗后发生造影剂肾病的预测价值

乔海霞，王鹏飞，郭靖涛，周江，梁艳东

随着人们生活水平的提升，近年来冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病，CHD）发生率逐年上升，经皮冠状动脉介入治疗（PCI）是治疗CHD的有效手段，可快速重建冠状动脉（冠脉）血运，恢复心肌再灌注，具有疗效确切、维持、恢复快等优势，被临床广泛运用[1]。但随着PCI的广泛开展，因造影剂引起的造影剂肾病（CIN）患病率随之增加，成为继支架内血栓和再狭窄后又一个PCI后难题[2]。CIN是指使用含碘造影剂后72 h内出现的急性肾功能损害，研究显示[3]，PCI后CIN发生率高达5%～25%，其中1%需通过透析来延长住院时间或缓解症状，给患者造成巨大痛苦，因此及早诊断、预防CIN具有重要意义。目前临床主要通过血清肌酐（Scr）的变化来诊断CIN，虽具有一定价值，但其存在滞后性，会延误治疗时机，因此探索更加有效的诊断指标意义重大。生长分化因子15（GDF-15）为一种应激反应蛋白，生理情况下处于低表达，但组织损伤、炎性反应、内皮功能障碍、氧化应激可引起其高表达，研究表明[4]，其与多种心血管疾病有密切关系。胱抑素（Cys-C）是一种血清蛋白，仅通过肾脏排出，若肾功能出现损害，则会表达于血液，是临床常用的肾脏功能反映指标[5]。研究指出[6]，其相比Scr诊断肾病中更具优势。目前较少研究报道血清GDF-15、Cys-C预测CIN的价值，基于此本研究报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象选取承德市中心医院于2017年1月～2019年12月收治的301例行PCI患者，其中男性179例，女性122例，年龄43～85（61.69±8.58）岁，根据是否发生CIN分为CIN组和NCIN组，CIN组48例，其中男性28例，女性20例；年龄46～83（61.54±8.32）岁；体质指数（BMI）17～29（22.68±5.71）kg/m2；冠脉病变支数：单支18例，双支22例，多支8例；饮酒史17例，吸烟史23例；NCIN组253例，其中男性151例，女性102例；年龄43～85（61.72±8.63）岁；BMI 18～30（22.53±5.82）kg/m2；冠脉病变支数：单支96例，双支116例，多支41例；饮酒史86例，吸烟史118例；两组患者一般资料对比无差异（P＞0.05）。纳入标准：符合《中国心血管病预防指南（2017）》[7]中CHD诊断标准；CIN符合《欧洲泌尿生殖放射学会对比剂安全委员会2018年指南》[8]中定义；患者及家属均知情研究；符合PCI适应症；由同一组医师完成PCI，均为非离子型造影剂碘克沙醇；排除标准：术前低血压、心源性休克等影响肾功能疾病者；脓毒症、心包炎、心肌炎、瓣膜性心脏病、陈旧性心肌梗死者；近4周有外科手术史者；恶性肿瘤、自身免疫性疾病；终末期肾病者；本研究经伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集收集并记录两组患者的性别、年龄、BMI、病史、吸烟史（既往累积或连续吸烟≥6个月）、饮酒史（既往累积或连续饮酒≥6个月）、冠脉病变支数、造影剂剂量等临床资料。

1.2.2 生化指标检测抽取所有患者5 ml清晨空腹静脉血，3000 r/min离心10 min，置于EP管，放入-80℃冰箱待检，采用全自动生化分析仪（迈瑞生物医疗电子股份有限公司，型号：BS-380）检测血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、Scr、Cys-C。采用酶联免疫吸附法检测GDF-15，试剂盒由上海卡迈舒生物科技有限公司提供，所有操作严格按照说明书进行；采用飞利浦HD 15彩色超声诊断仪（探头频率：2～5 MHz）检测左心室射血分数（LVEF）；使用鱼跃YE680A血压测量仪测量舒张压、收缩压。肾小球滤过率（GFR）使用简化肾脏病饮食改良公式计算，GFR=30849×Scr-1.154×年龄-0.203×性别系数（男性1.0，女性0.742）[9]。

1.3 统计学处理所有数据采用SPSS 26.0统计学软件分析，计数资料以例数（构成比）表示，组间比较采用χ2检验；计量资料以均数±标准差（）表示，两组间均数的比较采用t检验；相关性采用Pearson相关性分析；多因素Logistic回归分析PCI术后CIN发生因素；绘制受试者工作特征（ROC）曲线，评价GDF-15联合Cys-C对PCI术后CIN的预测价值；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床资料及生化指标对比两组患者高脂血症比例、造影剂用量和LDL-C、HDL-C、TG、TC水平对比无差异（P＞0.05）；CIN组高血压比例、糖尿病比例、收缩压、舒张压、Scr、GDF-15、Cys-C水平明显高于NCIN组，LVEF、GFR明显低于对照组（P＜0.05），表1。

2.2 CIN组血清GDF-15、Cys-C水平与Scr、GFR的相关性Pearson相关性分析显示，血清GDF-15、Cys-C水平与Scr水平呈正相（r=3.125、3.352，P=0.026、0.020），与GFR呈负相关（r=-3.520、-3.208，P=0.014、0.027），图1。

2.3 影响PCI术后CIN发生的多因素Logistic回归分析以高血压、糖尿病、收缩压、舒张压、Scr、GFR-MDRD、LVEF、NT-proBNP、GDF-15、Cys-C为自变量，赋值为：高血压：是=1，否=0；收缩压：≥140 mmHg=1，＜140 mmHg=0；舒张压：≥90 mmHg=1，＜90 mmHg=0；Scr：≥66.7 μmol/L=1，＜66.7 μmol/L=0；GFR-MDRD：＜113.9 ml/min=1，≥113.9ml/min=0；LVEF：≥50%=1，＜50%=0；GDF-15：≥1011.4 ng/L=1，＜1011.4 ng/L=0；Cys-C：≥1.06 mg/L=1，＜1.06 mg/L=0。PCI后是否出现CIN为因变量，是=1，否=0；多因素Logistic回归分析显示，糖尿病、Scr、LVEF、GDF-15、Cys-C为PCI后CIN发生独立影响因素（表2）。

表1 两组患者临床资料及生化指标对比

图1 血清GDF-15、Cys-C水平与Scr、GFR的相关性

2.4 GDF-15联合Cys-C对PCI后CIN的预测价值ROC曲线显示，GDF-15联合Cys-C预测PCI后CIN的灵敏度、特异度及曲线下面积（AUC）高于单独GDF-15和Cys-C预测（表3，图2）。

3 讨论

CHD是全球范围内危害人们身心健康的主要疾病，其极高的致残率和致死率给个人家庭乃至社会均造成了巨大负担。冠状动脉造影术（CAG）是一种诊断方法，因具有疼痛轻、操作简便的优势，被作为CHD诊断的金标准，随着PCI的广泛使用，含碘造影剂的应用也愈发频繁，帮助清晰、直观的定位病变，及时解除患者痛苦，挽救其生命，但与此同时，其产生的并发症也随着增加[10]。CIN被认为PCI后导致急性肾功能障碍的第三大原因，大量研究表明[11]，随着造影剂剂量的增加，患者CIN发生风险也就越高，虽大多CIN患者临床表现轻微，血清Scr可在短时间内恢复正常，但还是有少数患者可发展为急慢性肾衰竭，需接受肾脏移植或透析治疗，极大的增加了患者痛苦及远期病死率。目前对于其发病机制尚不完全明确，指南及专家共识认为可能与造影剂对肾小管上皮细胞的毒性及肾髓质缺血损伤有关，另外细胞内钙超载免疫机制、肾小管阻塞、细胞凋亡、氧化应激也可能参与CIN发生[12]。Scr是目前临床主要使用的CIN诊断指标，但易受到炎症、肌肉代谢情况、营养情况及炎症等影响，故敏感性较低，同时研究显示[13]，CIN早期肾功能改变与Scr并不是处于同一平行线，而是滞后于肾功能改变，故Scr并不能早期诊断CIN。

表2 影响PCI术后CIN发生的多因素Logistic回归分析

图2 GDF-15联合Cys-C预测PCI术后CIN的ROC曲线

GDF-15为转化生长因子β（TGF-β）超家族成员，生理情况下，仅在前列腺和胎盘中处于高表达，在心脏和其他组织器官中处于低表达，但在心肌缺血、骨骼肌发育异常、地中海贫血、类风湿性关节炎、神经元损伤、肿瘤等应激及病理改变中可迅速升高[14,15]。既往研究多倾向于心脏疾病，但近期研究显示[16,17]，慢性肾功能衰竭患者血清GDF-15水平明显提升，故推测GDF-15水平与肾功能存在密切关系。研究显示[18]，生理情况下，肾脏中GDF-15处于微表达，但若出现应激及病理改变，则会激活AP1和P53等保护因子，诱导下游GDF-15基因高表达，并通过旁分泌和自身分泌方式作用于病变部位TGF-β受体及巨噬细胞（mø），抑制mø激活，发挥抗炎性反应、抗组织损害、促肿瘤细胞凋亡等保护性调节作用。GFR为评估肾脏排水和排毒功能的有效指标，其值越低则说明肾脏功能损害越严重[19]。结果显示，CIN组血清Scr水平明显高于NCIN组，GFR明显低于NCIN组（P＜0.05），说明CIN组患者存在明显的肾功能损害，且CIN组血清GDF-15水平明显高于NCIN组，与Scr呈正相关，与GFR呈负相关（P＜0.05），说明血清GDF-15水平与肾功能有密切关系，与管建等[20]的研究相似。分析是GDF-15作为一种应激反应蛋白，当肾脏功能出现损害时，则会激活保护因子，引起GDF-15大量表达，且随着损害的加重而增加，发挥其保护性调节作用。多因素Logistic回归分析显示，GDF-15为PCI后CIN发生独立影响因素，进一步证实其为PCI后CIN具有预测价值。

表3 GDF-15联合Cys-C对PCI术后CIN的预测价值

Cys-C为半胱氨酸蛋白酶抑制剂（CPI）超家族成员，最早由Anastasi等于1983年发现，其主要由核细胞分泌，分布于细胞外液，在各组织中处于相对恒定的表达水平，不受营养状态、肌肉质量、性别、年龄等因素的影响[21]。研究显示[22]，使用造影剂8 h后血清Cys-C水平开始提升，24 h达最高峰，48 h降低。戴红梅等研究发现，几乎所有的Cys-C都能被肾小球滤过，且不会被肾小管重吸收，因此Cys-C在血清的表达含量由GFR决定，由此提示Cys-C可作为评估GFR的生物指标。结果显示，CIN组血清Cys-C水平明显高于NCIN组，且与Scr呈正相关，与GFR呈负相关（P＜0.05），说明血清Cys-C水平与肾功能有密切关系，与Cecchi等研究相似。分析是肾小球滤过几乎能完全滤过Cys-C，但若出现肾功能损害，则会影响其滤过率，导致Cys-C进入血液循环，且随着损害的加重，对GFR的影响越严重，因此血液中可检测到Cys-C水平明显提升。多因素Logistic回归分析显示，Cys-C为PCI后CIN发生独立影响因素，进一步证实其为PCI后CIN具有预测价值。ROC曲线显示，GDF-15联合Cys-C对PCI后CIN的灵敏度、特异度及AUC均高于Cys-C、PCI单独检测，说明联合检测血清GDF-15、Cys-C水平能更好的预测CIN发生。

综上所述，CHD患者PCI后CIN者血清GDF-15、Cys-C水平明显提升，为其独立影响因素，联合检测灵敏度和特异度高，可作为CHD患者PCI后CIN预测指标。