间断重复应用左西孟旦治疗终末期心力衰竭的疗效及安全性

张利方，刘营，刘莹，王祯祯，郭孝兹，张雪娟

终末期心力衰竭（AdvHF）占所有心力衰竭（心衰）的1%～10%，近年来随着心衰的患病率不断上升，终末期心衰患者也不断增加[1]。终末期心衰是心衰发展的严重阶段，虽然经过优化的药物治疗，但患者仍有明显症状，短期内再入院或死亡风险较高，严重影响生活质量。终末期心衰常表现为心输出量低，患者可能需要反复使用正性肌力药物[2]。多项临床试验表明，长期间断使用左西孟旦能降低终末期心衰患者的病死率，改善左室射血功能，且不增加药物不良事件的发生率[3]。然而有荟萃分析[4]显示，无论使用哪种正性肌力药物总体的长期生存结果是中性的。鉴于目前缺少相关循证医学证据证实正性肌力药物可明显改善终末期心衰患者的临床结局，本研究旨在进一步评价间断重复应用左西孟旦治疗终末期心衰的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 研究对象选取2017年1月至2019年4月于青岛大学附属医院全科医学科住院治疗的78例终末期心衰患者，随机分为左西孟旦组43例和对照组35例。纳入标准：参照2016年ESC《急慢性心力衰竭诊断与治疗》指南[5]，①年龄＞18岁；②纽约心功能分级（NYHA）Ⅲ～Ⅳ级；③超声心动图提示左室射血分数（LVEF）＜40%；④目前因急性失代偿性心衰入院，并需要静脉应用利尿剂、扩血管药物或强心药物治疗，且住院期间已静脉应用左西孟旦治疗；⑤出院前已经优化改善心衰预后的口服药物。排除标准：①静息心率＞120次/min；②收缩压＜90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；③住院期间连续出现室性心动过速或心室颤动发作；④严重肝肾功能不全；⑤近30 d内出现急性冠脉综合征；⑥近30 d内行心脏外科手术或冠状动脉(冠脉)成形术⑦瓣膜性心脏病、先天性心脏病、慢性阻塞性肺疾病、恶性肿瘤。

1.2 治疗方案两组患者均给予常规抗心衰治疗，左西孟旦组患者在出院的第4周、第8周、第12周间断重复给予左西孟旦治疗，即左西孟旦注射液（齐鲁制药有限公司，规格：5 ml，12.5 mg/支），以0.1～0.2 μg/（kg·min）持续静脉泵入24 h。

1.3 观察指标所有患者出院后均进行6个月的随访，观察组的主要终点是第13周时N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）水平、NYHA分级、LVEF的变化，次要终点是在6个月的随访结束时患者是否出现死亡、因急性心衰再入院、心脏移植、植入左室辅助装置，根据出现次要终点事件的时间绘制生存曲线。

1.4 统计学处理所有数据采用SPSS 26.0统计学软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料的采用均数±标准差（）表示，采用独立样本t检验进行比较；不符合正态分布的计量资料用中位数（P25，P75）表示，组间比较计采用Mann-Whitney检验；计数资料以例数和百分数表示，组间比较采用χ2检验。生存分析采用Kaplan-Meier法，生存率的比较采用Log-rank检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前基线资料比较两组患者在年龄、性别、体质指数（BMI）、收缩压、心率方面无统计学差异（P＞0.05）；两组患者在心衰的主要病因、伴随疾病、实验室检查以及常规抗心衰药物方面无统计学差异（P＞0.05）。对照组在NYHA心功能分级、LVEF及NT-proBNP方面略优于左西孟旦组，但差异无统计学意义（P＞0.05）。两组患者的基线资料比较，差异无统计学意义，具有可比性（表1）。

2.2 两组患者治疗前后NT-proBNP水平、NYHA心功能分级、LVEF的变化两组患者在治疗后NT-proBNP水平、NYHA分级、LVEF均有所改善，治疗前后NT-proBNP水平及NYHA心功能分级差异有统计学意义（P＜0.05），但对照组治疗前后LVEF无统计学差异（P=0.084）（表2）；两组患者在第13周时NT-proBNP水平及NYHA心功能分级差异有统计学意义（P＜0.05），LVEF无统计学差异（P=0.847）（表3）。与对照组相比，左西孟旦组NT-proBNP降幅更显著[（-2050±821）pg/ml vs.（-962±440）pg/ml，P=0.000]；NYHA心功能分级、LVEF改善更明显[（-1.37±0.49）vs.（-0.97±0.29），P=0.000；（4.1±2.8）% vs.（2.3±1.9）%，P=0.001]。

表1 两组治疗前基线资料比较

表2 两组治疗前后NT-proBNP水平、NYHA分级、LVEF的变化

表3 两组患者第13周时NT-proBNP水平、NYHA分级、LVEF的比较

2.3 两组生存曲线比较随访6个月时，37例患者发生了次要终点事件，其中左西孟旦组14例（32.6%），对照组23例（65.7%），差异有统计学意义（P=0.004）。左西孟旦组中9例因急性心衰再入院，5例死亡，3例失访；对照组中17例因急性心衰再入院，6例死亡，3例失访。以因急性心衰再入院或出现死亡为终点事件绘制生存曲线，两组生存曲线比较，差异有统计学意义（HR=0.365，95%CI：0.187～0.712，P=0.002）（图1）。

图1 两组生存曲线比较

2.4 不良反应在整个随访过程中未观察到药物相关的严重不良反应。在左西孟旦输注过程中共发生6次低血压（＜90/60 mmHg），均无明显头晕、精神萎靡、四肢湿冷、少尿等低血压症状，减慢泵速后自行缓解。两组患者在6个月随访时均未出现药物相关的严重肝肾功能损害，同时无新发房颤、室性心动过速等心律失常出现。

3 讨论

根据心衰的发生发展过程，美国心血管病学会将其分为A、B、C、D 4个阶段，D阶段为心衰发展的最后阶段，又称难治性终末期心衰阶段，该阶段患者器质性心脏病不断进展，虽经积极治疗，休息时仍有症状，且需特殊干预，严重影响生活质量，心衰的再住院率及病死率高[6]。正性肌力药物通过增强心肌收缩力来增加心输出量，改善心输出量降低导致的症状性低血压和/或终末器官灌注不足，因此可用于终末期心衰的治疗。

目前静脉用正性肌力药物主要有三类：β肾上腺素能受体激动剂、磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂以及钙增敏剂。与其他正性肌力药物相比，钙增敏剂左西孟旦由于避免了心肌细胞钙超载，致心律失常作用不太明显；左西孟旦可能引起低血压和心律失常，但在不使用负荷剂量的情况下，这两种不良反应是可以避免或减少的[2]。左西孟旦通过增加心肌肌钙蛋白C对钙离子的敏感性来发挥正性肌力作用，它不增加细胞内钙离子浓度，因此不影响心肌舒张和心肌氧耗/供气平衡。另一方面，左西孟旦还可通过激活血管平滑肌细胞中ATP敏感的钾通道而引起血管舒张。除了血流动力学作用，左西孟旦还可以保护心肌、肾脏、肝脏和神经细胞免受缺血再灌注损伤，并具有抗炎和抗氧化作用[7]。左西孟旦的活性代谢产物OR-1896消除半衰期长达80 h，因此停药数天后仍可发挥作用，从而持续改善血流动力学及心功能指标。

多项临床研究结果表明，间断重复应用左西孟旦治疗终末期心衰，可改善患者的血流动力学、心功能状态、生活质量评分，调节神经内分泌因子及炎症因子，同时降低患者再住院率或死亡率[8-11]。本研究结果显示，间断重复应用左西孟治疗3个月后，患者的NT-proBNP水平、NYHA分级、LVEF较治疗前明显改善，在△NTproBNP、△NYHA及△LVEF方面明显均优于对照组，差异有统计学意义。这与其他临床研究的结果相符。左西孟旦组与对照组在第13周时LVEF差异无统计学意义，考虑为以下原因：一是可能与对照组基线LVEF水平优于左西孟旦组相关，二是慢性心衰患者的心肌重构改善多发生在治疗后3～6个月，第13周时可能尚未显现出最大获益。心衰住院患者在出院后2～3个月内死亡率和再住院率分别为15%和30%，故将出院后早期心血管事件高发这一时期称为心衰的易损期[12]，优化易损期用药是降低心血管事件发生率的关键。基于此本研究选择在终末期心衰患者出院的3个月内间断重复应用左西孟旦，结果显示：随访至6个月时，左西孟旦组较对照组发生心衰再入院或死亡的比例明显下降（32.6% vs.65.7%，P=0.004），且生存曲线优于对照组（HR=0.365，95%CI：0.187～0.712，P=0.002），与LIONHEART研究[13]的结果相符。本研究同时对间断重复应用左西孟旦治疗终末期心衰的安全性进行评价，结果显示左西孟旦组并未出现药物相关的严重不良反应，少数患者输注中出现一过性低血压，可自行缓解，提示其安全性较好。

综上所述，长期间断重复应用左西孟旦治疗终末期心衰，可改善心功能，降低死亡率及心衰再住院率，从而提高患者的生活质量，延长生存时间。本研究不足之处在于样本量较小，可能随着样本量增多，两者的生存情况差别会越来越明显，有待将来进一步研究中增加样本量及生活质量评分、6分钟步行距离等指标，同时期望大样本RCT研究证实长期应用左西孟旦治疗终末期心力衰竭的临床获益。