血清FGF23、MMP-14、CgA水平与慢性心力衰竭患者心室重构的相关性

柴丽，张艳超，赵希坤

慢性心力衰竭（CHF）是以肺循环及体循环淤血为特征的多种心血管疾病终末阶段的一组临床综合征。文献指出，影响CHF预后的主要因素之一为患者发生心室重构（VR）[1]。因此，早期准确预测CHF患者VR是指导治疗、改善患者预后的关键。成纤维细胞生长因子23（FGF23）由成骨细胞产生，有效调节维生素D及钙磷代谢[2]。FGF23入血后可激活蛋白激酶，参与多种脏器功能的调节[3]。基质金属蛋白酶-14（MMP-14）是基质金属蛋白酶（MMPs）家族成员，是细胞及血管外基质降解及重构的主要成分之一，与多种生理、病理发生发展有关[4]。嗜铬粒蛋白A（CgA）是嗜铬蛋白家族中常见的分泌蛋白，可促进细胞外血管壁基质的生成，调节基质降解[5]。结合血清GF23、MMP-14、CgA在体内的作用，推测血清GF23、MMP-14、CgA异常表达与CHF病情严重程度及VR有关，但该猜测尚未被证实，且相关研究较少。本研究拟观察CHF患者VR发生情况，分析血清FGF23、MMP-14、CgA的表达与VR的关系，为CHF病变机理及诊治提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象选取2018年1月～2019年12月于通许第一医院接受治疗的68例CHF患者。纳入标准：①符合《慢性心力衰竭诊断治疗指南》[6]的诊断标准；②患者及家属均知晓本次研究内容，并签署知情同意书。排除标准：①合并免疫性疾病；②合并重要脏器功能不全或相关疾病；③合并精神异常影响研究配合度；④服用其他药物可能影响VR评估；⑤合并恶性肿瘤。本研究经我院伦理委员会批准。68例患者中男性36例，女性32例；年龄58～69岁，平均年龄（64.00±2.23）岁；病程7～16个月，平均病程（11.65±1.05）个月。

1.2 方法VR评估：分别于患者接受利尿剂、β受体阻滞剂治疗3周后，经超声心动图评估心室形态及大小，将发生VR的患者纳入发生组，未发生VR的纳入未发生组。指标检测：①内皮素（ET）：分别于两组患者入院第2 d抽取空腹肘静脉血5 ml，3000 r/min离心5 min，取血清，经放射免疫法检测，试剂盒由北京索莱宝科技有限公司提供；②可溶性Sema4D（sSema4D）、FGF23、MMP-14、CgA：分别于两组患者入院第2 d早晨抽取患者空腹外周血5 ml，以5000 r/min离心5 min，取血清，经酶联免疫吸附法检测，试剂盒由合肥莱尔生物科技有限公司提供。

1.3 统计学方法采用SPSS 24.0软件数据处理，计量资料均经Shapiro-Wilk正态性检验，符合正态分布的资料以 表示，组间用独立样本t检验；计数资料用百分比表示，采用χ2检验；CHF患者发生VR的相关影响因素分析采用Logistic回归分析检验；绘制受试者工作曲线（ROC），以曲线下面积（AUC）评价血清FGF23、MMP-14、CgA表达预测CHF患者发生VR风险，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线及实验室指标比较68例CHF患者中发生VR共18例（26.47%），未发生VR50例（73.53%）。发生组患者的血清ET、sSema4D、FGF23、MMP-14、CgA均高于未发生组（P＜0.05），两组患者在年龄、性别、病程、心功能、是否合并高血压、高血糖和高血脂等比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），表1。

2.2 实验室指标对CHF患者VR影响的二元Logistic回归分析结果将CHF患者血清ET、sSema4D、FGF23、MMP-14、CgA水平分别作为协变量，VR发生情况作为因变量（1=发生，0=未发生），经回归分析结果显示，血清ET、sSema4D、FGF23、MMP-14、CgA水平可能是CHF患者发生VR的影响因素（P＜0.05），表2。

2.3 影响CHF患者VR的多元回归模型将CHF患者全部基线资料均纳入并作为协变量，将VR发生情况作为因变量（1=发生，0=未发生），校正年龄、性别、病程，建立多元回归模型，血清ET、sSema4D、FGF23、MMP-14、CgA过表达是CHF患者发生VR的影响因素（P＜0.05），表3。

表1 两组患者基线及实验室指标比较（）

表1 两组患者基线及实验室指标比较（）

注：ET：内皮素；sSema4D：可溶性Sema4D；FGF23：成纤维细胞生长因子23；MMP-14：基质金属蛋白酶-14；CgA：嗜铬粒蛋白A

表2 CHF患者发生VR影响因素的单因素分析

表3 影响CHF患者VR的多元回归模型

2.4 各血清指标预测CHF患者发生VR风险的效能分析血清FGF23、MMP-14、CgA水平单独及联合预测CHF患者发生VR的AUC分别为0.889、0.871、0.884和0.900，AUC均＞0.80。血清FGF23、MMP-14、CgA的cut-off值分别为1.403 μg/L、62.162 μg/L和253.230 mg/ml，特异度分别为0.960、0.980、0.940和0.971，灵敏度分别为0.889、0.833、0.861和0.859，联合预测效能最好（图1）。

图1 各血清指标预测CHF患者发生VR风险的ROC曲线图

3 讨论

VR是CHF的常见并发症，发生率约为23%～28%，因缺少有效的治疗方法，VR也是导致CHF患者病死的主要病因[1]。为提高CHF并发VR患者生存率，有必要早期评估VR发生风险，给出针对性建议，对指导方案拟定，改善患者预后具有积极意义。本研究纳入68例CHF患者，发生VR18例，发生率为26.47%，提示CHF患者发生VR的风险较高。有研究指出，胶原纤维参与了VR的发生发展，而ET、sSema4D是常见的胶原纤维生成因子[8]，如本研究单因素及多因素分析显示ET、sSema4D是CHF发生VR的影响因素，可能原因在于：①ET能促使心肌细胞及成纤维细胞异常增殖，刺激成纤维细胞分裂，导致机体内合成大量胶原，增加VR风险[9]；②sSema4D已被研究证实与细胞迁移、生成新生血管，促进胶原纤维化等多种病理活动密切相关[10]。但需注意的是ET、sSema4D容易受到糖脂代谢紊乱影响，因此单独依靠二者来评估存在基础疾病的CHF患者VR发生风险局限性大。

FGF23主要来源于骨组织，与机体内钙磷代谢密切相关，钙磷紊乱可导致甲状腺功能亢进，诱发心肌、血管、肺功能异常，增加不良预后几率[11]。作为一种蛋白酶，MMP-14主要由单核细胞、小胶质细胞、血管内细胞等多种细胞合成及释放，MMP-14能显著损伤血管壁，损坏组织及细胞功能[12]。CgA是新型心力衰竭生物学标志物，存在于嗜铬性颗粒内，参与多种心力衰竭的病理发展[13]。本研究结果显示，VR发生组患者血清FGF23、MMP-14、CgA水平显著高于VR未发生组，血清FGF23、MMP-14、CgA过表达是CHF发生VR的影响因素，可能原因在于：①FGF23释放入血后到达肾脏，结合近曲小管上皮细胞内FGF23受体，激活磷酸化信号转导通路，降低机体内维生素D含量，影响机体对磷的重吸收[11]；②磷酸化信号转导通路的激活也降低Na-Pi共转运蛋白水平，影响血磷吸收，增加钙磷代谢紊乱风险，增加VR风险[14]；③MMP-14与组织内膜屏障的损伤密切相关，一旦组织屏障功能受损，可使水、电解质外流的同时引发大量的蛋白质流失，导致水肿发生，白细胞激活并通过受损屏障进入组织、细胞，分泌多种炎症因子，加重炎症反应，最终损坏重要器官功能，增加VR风险[15]；④CgA是一种前体肽，正常情况下可参与机体能量调节、组织修复等稳定内环境的活动，当CgA过表达时，可导致心肌血管周围及细胞间质处生长大量胶原，加重心肌纤维化程度，增加心室重构风险[16]。为更进一步明确血清FGF23、MMP-14、CgA表达与CHF患者发生VR的关系，本研究绘制ROC曲线显示，血清FGF23、MMP-14、CgA水平单独及联合预测CHF患者发生VR的AUC均＞0.80，预测价值较理想，且以联合预测效果最佳，由此可见，血清FGF23、MMP-14、CgA表达与CHF患者的VR有关，可作为CHF患者VR发生风险的重要预测指标。

综上所述，CHF患者发生VR可能与血清FGF23、MMP-14、CgA过表达有关，临床可通过检测CHF患者血清FGF23、MMP-14、CgA表达，来预测VR发生风险，以指导早期干预，改善预后。