补阳还五汤治疗气虚血瘀型冠心病心绞痛有效性和安全性的Meta分析

郑毅成，鲁卫星，鲁 娜

《中国心血管病报告2018》指出，中国约有2.9亿心血管病病人，其中冠心病病人约1 100万人[1]，每年国家在防止心血管疾病方面投入大量的医疗资源，但心血管疾病病人仍逐年增多。因此，寻找有效的防治方法迫在眉睫。冠心病是以冠状动脉粥样硬化为病理改变，冠状动脉管腔因狭窄甚至闭塞而血流供应减少，最终因心肌细胞缺血缺氧而诱发心血管疾病。动脉粥样硬化性病理改变病因复杂，与年龄增大、脂代谢紊乱、血管内皮损伤、炎症等体内外因素密切相关[2-4]。心绞痛是冠心病的一种，主要临床表现为突发性心前区疼痛或胸闷憋气、心悸乏力等，经休息或服用扩血管药物后症状可自行缓解。临床治疗主要以硝酸酯类药物扩张血管，以β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂等药物降低心肌细胞收缩力、控制心率、改善症状；以阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板聚集，他汀类调节脂代谢作为二线预防用药[5]；同时，介入治疗也在临床被广泛运用。

心绞痛属于中医学“胸痹”“心痛”范畴，《金匮要略》中首次提出胸痹病名，并认为阳微阴弦是其病因病机。现代中医证候学研究发现，胸痹多为本虚标实之证，虚则以阳气虚损为主，实则多为瘀血、痰邪等病理产物，临床以气虚血瘀、痰瘀互结痹阻心脉等证多见[6]。有研究指出，气虚血瘀是贯穿胸痹心痛病理的关键，认为心主血脉，心气推动血液运行，心气不足，血行不畅而形成瘀血；瘀血又导致气滞；气虚、气滞又会导致水液循行受阻而聚湿为痰。因此，气虚血瘀或又可兼夹气滞、痰浊等[7]，故气虚血瘀是胸痹的关键病理环节。中医治疗多以补气活血化瘀为治法。补阳还五汤由黄芪、归尾等7味草药组成，其功效可益气化瘀通络，临床研究证实补阳还五汤对于多种疾病的气虚血瘀证效果显著，如缺血性脑卒中[8]、头痛[9]、认知障碍[10]等。目前应用补阳还五汤联合常规西药治疗气虚血瘀型冠心病心绞痛的研究很多，但缺少相关总结及证据支持。因此，本研究采用Meta分析评价国内外采用补阳还五汤治疗气虚血瘀型冠心病心绞痛的随机对照试验(RCT)，并对结局指标的证据质量等级进行GRADE评价，为临床提供更可靠的循证证据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 国内外已公开发表的RCT；是否采用盲法及分配隐藏不限，语种限定为中文和英文。

1.1.2 研究对象 符合明确的西医冠心病心绞痛诊断标准和中医气虚血瘀型胸痹诊断标准的病人。

1.1.3 干预措施 对照组采用单纯常规西医治疗，试验组在对照组基础上加用补阳还五汤治疗。

1.1.4 结局指标 ①心绞痛疗效；②心电图疗效；③血脂水平；④不良反应。心绞痛和心电图疗效判定标准：治疗后心绞痛症状基本消失，静息心电图恢复正常或大致正常为显效；心绞痛症状有所好转，静息心电图ST段回升≥0.05 mV，主要导联倒置T波变浅或由平坦变为直立为有效；心绞痛症状无改善，静息心电图与治疗前基本相同为无效。

1.1.5 排除标准 非RCT研究；传统综述、系统综述、理论研究、回顾性研究、临证应用举隅及体会、动物研究；诊断不明确的文献；干预措施不包括补阳还五汤或对照组实施非常规西药治疗；结局指标不包括以上4种结局指标；重复发表、不相关及无法下载全文的文献等。

1.2 检索策略 计算机检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、中国知网(CNKI)、万方(WanFang Data)、维普(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)等国内外数据库，筛选国内外采用补阳还五汤治疗气虚血瘀型冠心病心绞痛病人的RCT，英文检索词：Bu-Yang-Huan-Wu，Bu Yang Huan Wu，coronary heart disease，angina pectoris，randomized controlled trial。中文检索词：补阳还五汤、气虚血瘀、冠心病、心绞痛、胸痹、随机对照。检索策略主要采用主题词结合自由词的策略，检索时限为建库至2020年2月。

1.3 资料提取与质量评价 由两位研究者根据所收集文献的纳入与排除标准，阅读文章题目和摘要进行初次筛查，对符合要求的文献通过阅读全文进行复筛，最终筛选出符合标准的文献。若筛选过程中产生异议，则与第3位研究者讨论决定。提取内容包括：①文献基本特征(作者姓名、发表时间、年龄、性别)；②疾病的中医和西医诊断标准；③样本量；④干预措施及疗程；⑤结局指标。两位研究人员根据Cochrane Handbook(5.1.0)提供的RCT偏倚风险评估工具对最终文献行独立质量评价，包含：①随机序列的产生；②分配隐藏；③对病人、试验人员实施盲法；④对结局评估者实施盲法；⑤结果数据完整性；⑥选择性报告；⑦其他偏倚。此外，运用GRADE证据质量分级系统对结局指标的证据质量进行评价[11]，采用GRADEprofiler软件实施。

1.4 统计学处理 采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件及STATA 15.1软件进行Meta分析。定性资料采用相对危险度(RR)及其95%CI作为效应量，定量资料采用均方差(MD)及其95%CI作为效应量。采用χ2检验判断纳入研究结果间的统计学异质性，若结果无统计学异质性(P>0.1，I2<50%)，则采用固定效应模型合并分析；反之，则采用随机效应模型合并分析。使用敏感性分析评价合并结果的稳定性。同时绘制倒漏斗图评估纳入研究的发表偏倚。

2 结 果

2.1 文献检索结果 初步检索得到相关内容的文献253篇，排除各大数据库中重复收录的文献133篇，阅读文题、摘要排除不符合相关研究内容的文献70篇，再根据纳入与排除标准阅读全文后剔除39篇，最终纳入文献11篇[12-22]。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献的基本特征及方法学质量评价 共纳入11项[12-22]RCT研究，总样本量1 001例，其中试验组502例，对照组499例。11篇文献中，10篇研究[12-18，20-22]报道了心绞痛疗效，7篇研究[12-14，16-17，19，22]报道了心电图疗效，5篇研究[12-15，22]报道了血脂指标变化情况，7篇研究[12，15-16，18，20-22]报道了不良反应发生情况。根据Cochrane 质量评价标准，对纳入的11篇文献进行了评价，全部文献[12-22]均提到了随机分组，有6篇文献[15-16，18-19，21-22]未提及分配隐藏方法，仅有1篇文献[21]提及盲法，1篇文献[12]留有结果数据的不完整性，2篇文献[12，19]存在选择性报告。详见表1、图2。

表1 纳入文献的基本特征

图2 纳入文献的偏倚风险图

2.3 Meta分析结果

2.3.1 心绞痛疗效 10项研究[12-18，20-22]报道了心绞痛疗效。各研究结果间无统计学异质性(P=0.73，I2=0%)，故采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组心绞痛疗效优于对照组[RR=1.22，95%CI(1.15，1.30)，P<0.000 01]。详见图3。

图3 两组心绞痛疗效比较的Meta分析

2.3.2 心电图疗效 7项研究[12-14，16-17，19，22]报道了心电图疗效。各研究结果间无统计学异质性(P=0.62，I2=0%)，故采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组心电图疗效优于对照组[RR=1.19，95%CI(1.08，1.30)，P=0.000 3]。详见图4。

图4 两组心电图疗效比较的Meta分析

2.3.3 血脂指标 5项研究[12-15，22]报道了血脂指标情况。在总胆固醇(TC)方面，各研究结果间存在较大异质性(P<0.000 01，I2=96%)，故采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组TC低于对照组[MD=-0.58，95%CI(-1.02，-0.15)，P=0.009]。对上述5项研究进行敏感性分析，发现有2项研究(张勇[22]、路秀云等[15])对本次Meta分析结果造成很大的干扰，影响了本次研究的稳定性，故剔除该2项研究后，合并研究结果显示无统计学异质性(P=0.93，I2=0%)，故采用固定效应模型进行Meta分析，提示试验组TC低于对照组[MD=-0.94，95%CI(-1.07，-0.81)，P<0.000 01]。在三酰甘油(TG)方面，各研究间存在较大异质性(P<0.000 01，I2=99%)，故采用随机效应模型进行Meta分析，试验组TG低于对照组[MD=-1.06，95%CI(-1.80，-0.32)，P=0.005]。敏感性分析显示，剔除3项研究(刘耀武[14]、胡春申等[12]、路秀云等[15])后，合并研究结果仍存在异质性(P=0.12，I2=59%)，故采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组TG低于对照组[MD=-1.19，95%CI(-1.41，-0.98)，P<0.000 01]。详见图5。

图5 两组血脂指标比较的Meta分析

2.3.4 不良反应发生情况 7项研究[12，15-16，18，20-22]报道了不良反应发生情况，均报道试验组在治疗时期未发生任何不良反应，表明补阳还五汤联合常规西药方案安全性较好。

2.3.5 发表偏倚 基于心绞痛疗效指标，对纳入的研究行漏斗图分析，观察发现漏斗图不对称(见图6)。结合基于漏斗图的Begg′s偏倚检验，得出P=0.012，意味着本次研究选择的10篇文献明显存在发表偏倚。从图中可以发现一项研究(吴玉涛[20])可能是造成明显发表偏倚的因素，将其剔除后，再次行Begg′s偏倚检验，得出P=0.048，虽然仍小于0.05，但是比较接近0.05，存在轻微发表偏倚，但较之前已明显改善，说明文献(吴玉涛[20])影响了此组研究的发表偏倚趋势。

图6 心绞痛疗效指标的发表偏倚分析

2.3.6 GRADE证据质量评价 对各结局指标进行GRADE评价，其中心绞痛疗效、TC水平、TG水平为低质量证据，心电图疗效为中等质量证据，提示该结果仍需更大规模、多中心RCT进一步证实。详见图7。

图7 结局指标GRADE证据质量评价

3 讨 论

冠心病心绞痛由于心肌供血减少、摄氧不足及相关代谢产物堆积，可致心肌痛觉神经受刺激而引起发作性胸部疼痛或不适。当前临床治疗的核心在于控制心绞痛发作，抑制病理进程，即降低心肌耗氧，增加冠状动脉血流灌注，稳定冠状动脉斑块等[23]。β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂等常规药物治疗存在特殊药学反应，对合并其他基础性疾病的病人易影响用药效果，甚至导致不良反应发生率增加[24]。对此可以结合中医中药对本病进行干预以提高疗效。冠心病心绞痛的中医辨证以气虚血瘀为主，故本研究对补阳还五汤联合常规西药治疗冠心病心绞痛的有效性与安全性进行Meta分析。

本次Meta分析结果显示，在纳入研究的病人中，补阳还五汤联合常规西药治疗在心绞痛疗效、心电图疗效方面均优于单纯常规西药治疗，提示补阳还五汤联合常规西药治疗可提升病人临床疗效，促进病人康复。在血脂水平(TC、TG)方面，补阳还五汤联合常规西药治疗后TC、TG低于单纯常规西药治疗，提示补阳还五汤联合常规西药治疗可改善病人血脂水平，降低冠心病危险因素。纳入研究均报道治疗期间未发现任何不良反应，说明补阳还五汤联合常规西药治疗的安全性较好。依据GRADE标准，判定心绞痛疗效、TC水平及TG水平3个结局指标均为低质量证据，心电图疗效为中等质量证据。由于临床环境千变万化，临床工作者在使用联合治疗方案时需要综合分析。

补阳还五汤治疗气虚血瘀型心血管疾病效果显著。王敏毓[25]采用补阳还五汤治疗70例气虚血瘀型心绞痛病人，结果显示临床表现及心电图不良特征均有效改善。王慧云等[26]采用补阳还五汤治疗116例心绞痛病人，证实该方能够促进心肌的收缩能力，增加冠状动脉供血，减少心肌耗氧量进而缓解症状，抑制疾病进展。当代药理研究进一步证实，补阳还五汤中黄芪大剂量可增加心肌收缩功能、扩张血管、降血脂，并能强心、护心；当归具有保护心肌的作用，且能降低血脂和缓解动脉粥样硬化的病变程度[27]；川芎、地龙、赤芍、红花和桃仁具有扩张冠状动脉、改善血液黏稠度、抑制血小板聚集和减少血栓形成的作用[28-30]。可见补阳还五汤药少力专，疗效确切，且安全性较好。

本次Meta分析的局限性包括：①部分纳入文献方法学质量不高，所纳入文献中部分未报道分配隐藏方法及具体盲法，在一定程度上存在选择性偏倚、实施偏倚等，会影响结果的可靠性；②纳入研究的疗程不一致，有的疗程长达56 d，有的疗程仅有14 d，可能导致偏倚；③缺少国外的研究文献，使最终研究成果的推广受到影响；④总体样本量偏低，尚需更多高质量、大样本的相关研究加以验证。

综上所述，现有证据表明，对于气虚血瘀型冠心病心绞痛病人，补阳还五汤联合常规西药治疗在心绞痛疗效、心电图疗效及降低血脂(TC、TG)水平方面均优于单纯常规西药治疗，且无不良反应发生。但由于所纳入文献的质量及样本量的限定，本研究结论仍需要通过更多更高质量的研究加以验证。