补肾养肝法治疗帕金森病有效性和安全性的系统评价

袁敏皎，袁 捷，韩祖成

帕金森病(Parkinson′s disease，PD)，又名震颤麻痹，是一种常见于中老年的中枢神经系统变性疾病，临床上以静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势平衡障碍为主要特征；还可伴有抑郁、焦虑、便秘、睡眠障碍、嗅觉减退、认知障碍乃至痴呆等非运动症状[1]。研究显示，我国帕金森病病人数已超过200万人，年发病率为6/10万～19/10万，其中65岁以上人群患病率为1.7%，且随着年龄的增长发病率越高，超过90%的帕金森病病人因出现非运动症状而严重影响生活质量[2-3]。帕金森病的主要病理特征是中脑黑质致密部多巴胺能神经元变性坏死，残存的多巴胺能神经元内形成路易小体；目前，西医治疗帕金森病以补充多巴胺及刺激多巴胺受体为主，只能改善症状，不能阻止病情的进展，而且长期应用会产生药效减退、剂末现象、开关现象、幻觉、冲动控制障碍等[4]。因此，寻求中医药有效治疗帕金森病方法具有十分重要的意义。帕金森病归属于中医“颤证”的范畴，近年来，临床上关于补肾养肝法治疗帕金森病的研究较多。本研究旨在收集相关文献，使用Meta分析的方法，对补肾养肝法治疗帕金森病的疗效和安全性进行系统评价，为其临床应用提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 ①研究类型：纳入所有使用补肾养肝法治疗帕金森病的随机对照试验(RCT)，文献语种为中文或英文；②研究对象：经诊断确诊为帕金森病的病人，参照帕金森病学组2006年制定的帕金森病诊断标准及1992年中华全国中医学会制定的《中医老年颤症诊断和疗效评定标准》[5]；③干预措施：纳入病人分为试验组和对照组，试验组使用补肾养肝类方药，对照组使用治疗帕金森病的西医常规药物，如盐酸普拉克索、多巴丝肼、左旋多巴等，治疗疗程及剂量不限；④结局指标：临床疗效总有效率、中医证候评分、帕金森综合评分量表(UPDRS)评分、日常生活活动能力量表(ADL)评分、不良反应、多巴制剂使用量。

1.2 排除标准 ①非补肾养肝类方药的文献；②名医经验报道；③队列研究及横断面研究；③重复发表的文献；④数据不完整的文献；⑤综述、动物实验。

1.3 检索策略 计算机全面检索The Cochrane Library、PubMed、中国生物医学文献数据库(CBM)、EMbase、Web of Science、万方数据库、维普、中国知网(CNKI)等医学数据库，检索时限为建库至 2020 年 1月。中文文献检索词为 “颤证”“帕金森病”“补肾养肝”“临床观察”“临床研究”“随机对照试验”；英文文献检索词为“Bushen Yanggan”“Parkinson′s disease”“Parkinson′s disease and Bushen Yanggan”“clinical trials”“randomized controlled trials”。必要时采用主题词组合的方法以确保检索文献更加全面。

1.4 文献筛选与资料提取 依据纳入及排除标准筛选文献，将检索所得符合标准的文献导入NoteExpress 中，删除重复文献；进一步阅读题目、摘要和全文，删除不符合纳入标准的文献；该过程由两名研究人员独立完成，然后交叉核对，若有分歧通过讨论或者由第3名研究人员确定是否纳入。提取的资料内容包括：①纳入研究的基本信息(文献题目、第一作者、发表时间等)；②研究特征(样本量、性别、年龄等)；③干预措施(试验组和对照组具体的药物、剂量、疗程等)；④偏倚风险(评价指标的关键要点)；⑤结局指标(临床疗效总有效率、UPDRS评分、中医证候评分、不良反应、多巴制剂使用量、ADL评分)。

1.5 偏倚风险评价 按照Cochrane 风险评价表进行文献质量评价，包括以下7个方面：①随机序列产生方式；②是否进行分配隐藏；③是否使用盲法；④数据提取分析者的盲法；⑤数据是否完整；⑥是否有选择性报道；⑦是否存在其他偏倚。Jadad 质量评分法包括随机方法、随机化隐藏、盲法、撤出与退出。该过程由两名研究人员独立完成，交叉核对，有争议时通过讨论解决或者由第3位研究人员决定。

1.6 统计学处理 采用Cochrane 协作网提供的Review-Manager 5.3 统计软件对纳入的研究进行 Meta 分析。二分类变量采用比值比(OR)，连续性变量采用均方差(MD)，两者均使用 95%置信区间(CI)。对研究结果用χ2检验进行异质性检验，若I2≤50%和P≥0.1，认为无明显异质性，采用固定效应模型分析；反之则认为有明显异质性，采用随机效应模型。若有明显的异质性应进行敏感性分析或亚组分析等方法处理。若数据不足，则进行描述性分析。采用漏斗图对发表偏倚情况进行分析。

2 结 果

2.1 文献检索结果 共检索到64篇文献，其中重复文献35篇，通过阅读标题与摘要后删除文献16篇，进一步阅读全文删除2篇，最终纳入11篇随机对照试验，涉及790例病人，其中试验组395例，对照组395例。具体筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的基本特征(见表1、表2)

表1 纳入研究的基本特征

表2 纳入文献中药汤剂组成

2.3 纳入研究的质量评价 共纳入11篇文献，9篇使用了随机方法，其中2篇[8，15]使用了随机数字表法，1篇[12]使用了区组随机化法，1篇[11]使用信封法，5[7，9-10，13-14]篇在文中提及“随机”字样，但未具体描述随机分配的方法；2篇[6，16]未具体报道随机序列的产生方法，所有研究均未提及分配隐藏方式、是否使用盲法及结局数据的完整性。根据Jadad 质量评分，其中2篇[12-13]文献提及脱落病例数，且不影响研究结果；1篇[12]3分，4篇[8，11，13，15]2分，4篇[7，9-10，14]1分。纳入研究的文献质量评价结果为中低质量的随机对照试验。详见图2。

图2 纳入研究的质量评价

2.4 Meta分析结果

2.4.1 临床疗效总有效率 4篇[6，14-16]文献报道了临床疗效总有效率，涉及277例病人，其中试验组139例，对照组138例。异质性检验结果显示，P=0.99，I2=0%，认为各研究之间异质性可接受，故采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，试验组临床疗效总有效率高于对照组，差异有统计学意义[OR=2.84，95%CI(1.45，5.57)，Z=3.04，P=0.002]。详见图3。

图3 两组临床疗效总有效率比较的Meta分析

2.4.2 UPDRS评分 7篇[6-7，9-11，13-14]文献报道了UPDRS评分，涉及517例病人，其中试验组258例，对照组259例。异质性检验结果显示，P=0.002，I2=72%，认为各研究之间异质性较大，经敏感性分析即排除低质量的研究[6]后，结果未发生大的变化，说明敏感性低，故采用随机效应模型分析。Meta分析结果显示，试验组UPDRS评分低于对照组，差异有统计学意义[MD=-8.84，95%CI(-13.20，-4.49)，Z=3.98，P<0.000 1]。详见图4。

图4 两组UPDRS评分比较的Meta分析

2.4.3 中医证候评分 6篇[7-8，10-11，13，15]文献报道了中医证候评分，涉及406例病人，其中试验组204例，对照组202例。异质性检验结果显示，P<0.000 01，I2=90%，认为各研究之间异质性较大，主要由于每个研究的病情严重程度、使用具体中药差别所影响，故采用随机效应模型分析。Meta分析结果显示，试验组中医证候评分低于对照组，差异有统计学意义[MD=-7.86，95%CI(-12.16，-3.57)，Z=3.59，P=0.000 3]。详见图5。

图5 两组中医证候评分比较的Meta分析

2.4.4 多巴制剂使用量 共有5篇[9，11-14]文献报道了多巴制剂使用量的变化，共402例病人，其中试验组199例，对照组203例。异质性检验结果显示，P<0.000 01，I2=88%，认为各研究之间异质性较大，经敏感性分析后未找到影响效应量的研究，故采用随机效应模型分析。Meta分析结果显示，试验组多巴制剂使用量低于对照组，差异有统计学意义[MD=-169.49，95%CI(-254.15，-84.84)，Z=3.92，P<0.000 1]，提示补肾养肝法治疗帕金森病能减少多巴制剂的使用量。详见图6。

图6 两组多巴制剂使用量比较的Meta分析

2.4.5 ADL评分 2篇[11，13]文献报道了ADL评分，涉及150例病人，其中试验组76例，对照组74例。异质性检验结果显示，P=0.54，I2=0%，认为各研究之间异质性可接受，故采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，试验组ADL评分低于对照组，差异有统计学意义[MD=-4.88，95%CI(-6.67，-3.09)，Z=5.35，P<0.000 01]。详见图7。

图7 两组ADL评分比较的Meta分析

2.4.6 不良反应 4篇[6，8，14-15]文献报道了不良反应发生情况，试验组共有8例出现不良反应，其中恶心4例，便秘2例，食欲减退1例，失眠1例；对照组共有21例出现不良反应，其中恶心9例，便秘3例，皮疹2例，心悸2例，轻度头晕2例，呕吐1例，失眠1例，腹胀1例。异质性检验结果显示，P=0.64，I2=0%，认为各研究之间无异质性，故采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，试验组不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义[OR=0.34，95%CI(0.14，0.81)，Z=2.45，P=0.01]。详见图8。

图8 两组不良反应发生率比较的Meta分析

2.4.7 发表偏倚分析 对纳入的 11篇文献进行发表偏倚分析，其中有2篇[12-13]文献提及脱落病例数，4篇[6，8，14-15]文献提及不良反应的病例数，1篇[12]文献详细描述了随机对照分组的方式，剩余文献均未详细描述，因此，说明纳入的随机对照试验可能存在偏倚。由于所有结局指标文献均不足10篇，故不进行发表偏倚的漏斗图分析[17]。

2.4.8 敏感性分析 采用依次排除单个研究或者低质量研究的方法对所有结局指标进行敏感性分析，并与未排除前的Meta分析结果进行比较，结果均未发生明显变化，表明所有Meta分析结果稳定。

3 讨 论

本研究结果显示，补肾养肝法治疗帕金森病的疗效更佳，能明显提高总有效率，改善病人UPDRS评分、中医证候评分、ADL评分，减少多巴制剂使用量及不良反应。因此，在临床上应用中医药治疗帕金森病，在辨证论治的同时应重视补肾养肝法的运用。但本研究纳入的文献质量均偏低，9篇使用了随机方法，2篇未具体报道随机序列的产生方法，所有研究均未提及隐藏和盲法的应用，均未描述选择性报道的偏倚，样本量较少，可能影响此次Meta分析结果。具体局限性如下：①未正确使用随机方法，大多文献仅提及“随机”；②未全面报道结局指标，部分文献结果单一；③未进行隐蔽分组，影响结果的准确性；④仅部分文献提及病人的不良反应；⑤仅2篇文献描述病人是否撤出，但未提及撤出理由；⑥该研究仅纳入中文文献。

《黄帝内经》病机十九条曰：“诸风掉眩，皆属于肝”；《张氏医通》曰：“肾虚而行步振掉者”；明代孙一奎《医旨绪余》记载：“此病壮年鲜有，中年以后乃有之，老年尤多；夫老年阴血不足，少水不能灭盛火，极为难治”[18]。可见该病多发于老年人，肝肾同源，肾精亏虚致肝血不足，则筋脉失养，引发颤证。故治疗上应遵循张景岳“善补阴者必于阳中求阴”的治疗原则，方选补肾养肝熄风汤加减，方中熟地黄补血滋阴、益精填髓，主治肝肾阴虚证；协同何首乌、白芍、龟板、五味子、枸杞子、天门冬补益肝肾、育阴潜阳；肉苁蓉温补肾阳，有阴阳互生之用；天麻、钩藤平肝息风；共奏补肾养肝、育阴息风之效。

综上所述，补肾养肝法治疗帕金森病与单纯西药相比治疗效果更好，且安全性更高，但由于纳入的文献质量偏低，研究结果说服力不强；若需在临床上大力推广此研究结果，则需进行大样本、多中心、随机对照、双盲甚至多盲的临床研究，而且能够使用更加科学的试验方法增加高质量的非重复性研究，为进一步验证补肾养肝法治疗帕金森病的有效性及安全性提供更有力的循证医学证据[19]。