糖尿病性黄斑水肿的药物治疗研究进展△

张昊瑞 桂潇 赵娜 宋洪元 沈炜

(1.海军军医大学基础医学院学员6队 上海 200433；2.海军军医大学长海医院眼科 上海 200433)

糖尿病性黄斑水肿(diabetic macular edema，DME)是糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy, DR)这种糖尿病微血管并发症的常见临床表现，特点为视网膜水肿增厚累及黄斑中心，是导致糖尿病患者中心视力损害的主要原因[1]。现有DME的治疗方法包括激光光凝、早期手术干预和药物治疗[2]。近年来，随着玻璃体腔内注射抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)药物和糖皮质激素缓释剂等新型治疗方式的发展，DME的治疗有了很大改进，但局限的临床疗效和高并发症风险等问题亟待解决[3]。基于DME病理生理学机制发展的新型治疗药物有望能够提高DME治疗有效性并减少副作用和并发症[4]。本综述将在阐述DME病理生理学发病机制的基础上对目前和新型DME治疗药物进行讨论和总结。

1 DME病理生理学

DME的发病机制复杂，慢性炎症、氧化应激、神经退行性病变和表观遗传学等多种因素参与了DME的发生与发展[5]。VEGF可上调细胞内黏附分子-1 (intercellular adhesion molecule-1，ⅠCAM-1)，通过促进白细胞黏附和淤滞，导致毛细血管阻塞及无灌注区形成，引起组织缺血、缺氧。而缺氧又是VEGF的强效刺激因素，可使VEGF上调数倍，形成前馈循环导致病变不断加重[6]。DME病理生理学机制的研究对目前新型治疗药物的开发提供了重要的理论依据。目前，正在进行临床试验的酪氨酸激酶受体激活剂AKB-9778和血浆激肽释放酶抑制剂KVD001，通过降低血管通透性和抑制炎症介质达到治疗的目的；此外，作为具有神经保护特性的生长抑素通过减少内皮细胞增殖和新血管形成有效缓解DME临床症状；新型抗VEGF药物Faricimab可作用于VEGF通路，通过抑制VEGF与VEGF受体的结合而减弱VEGF的生物学作用，达到治疗目的[7]。

2 目前的治疗药物

2.1 VEGF抗体类药物 过去的几十年间，激光光凝一直作为治疗DME的金标准，近年来抗VEGF治疗已成为DME的主要治疗手段[8]。另外，多项临床研究[9-10]数据表明，激光光凝联合抗VEGF药物对DME的治疗有效性优于单一的治疗方法。在一项关于玻璃体腔注射抗VEGF联合激光光凝对DME疗效的临床试验中，86例(102眼)DME患者随机分为2组，分别接受激光光凝治疗和激光光凝联合玻璃体腔注射康柏西普0.05 mL治疗，结果显示治疗后黄斑中心视网膜厚度(central retinal thickness，CRT)、黄 斑 总 体 积(total macular volume，TMV)水平均降低，且接受激光光凝联合康柏西普组CRT、TMV水平明显低于对照组(P＜0.05)；2组间不良反应差异无统计学意义[11]。

VⅠVⅠD和VⅠSTA研究比较了玻璃体腔注射不同剂量阿柏西普与激光光凝治疗DME的疗效和安全性。结果显示，每4周注射阿柏西普2 mg和5个月初始剂量后每8周注射阿柏西普2 mg均明显改善DME患者视力，最佳矫正视力(bestcorrected visual acuity，BCVA)平均增益在VⅠSTA组中分别为10.4和10.5个字母，明显大于激光光凝组1.4个字母(P＜ 0.000 1)；在VⅠVⅠD组中分别为10.3和11.7个字母，明显大于激光光凝组1.6个字母(P＜0.000 1)；另外，进行注射的2组间眼部严重不良反应的发生频率和模式没有临床相关差异[12]。

类似的BOLT研究[13]和RⅠSE、RⅠDE[14]研究分别对比了贝伐单抗和雷珠单抗对DME患者的临床疗效，肯定了抗VEGF治疗在现阶段治疗DME的治疗有效性。但抗VEGF药物对部分患者治疗有效性仍不理想，50%的患者在治疗1年后仍有持续的黄斑增厚[15]。此外,侵入性的治疗方式不仅利于对DME患者病情长期的控制，且频繁的眼内注射增加了视网膜出血、眼压升高和视网膜脱离的风险，还可引起继发性青光眼和加快白内障发展的不良后果。

2.2 糖皮质激素类药物 尽管抗VEGF注射已经成为累及中央凹型DME的一线标准治疗，但抗VEGF药物对部分患者效果并不是很明显。在DRCR(diabetic retinopathy clinical research)方案Ⅰ研究中，50%的患者在治疗1年后仍有持续的黄斑增厚[15]。糖皮质激素可以阻断白细胞淤滞，抑制前列腺素、促炎细胞因子和VEGF的表达，并起到稳固和重建血-视网膜屏障的作用，这也为糖皮质激素治疗DME提供了坚实的理论依据[16]。曲安奈德是目前常用于治疗DME的糖皮质激素，在VEGF拮抗剂发展之前就已经使用并一直沿用至今。DRCRⅠ研究表明，虽然在部分DME患者中雷珠单抗表现出了比曲安奈德更好的治疗效果，尤其对于人工晶状体植入的患者；然而，一些DME患者在接受雷珠单抗治疗后并没有达到预期的治疗效果，反而对曲安奈德的治疗反应更加[15]，而糖皮质激素类药物也存在升高眼压和促进白内障发展的风险。

综上所述，无论是抗VEGF药物或类固醇激素类药物对DME的治疗效果都存在一定的局限性，且常常带来不容忽视的并发症和不良反应。因此，亟需新型DME治疗药物来解决这些问题，目前相关研究聚焦在改善治疗有效性、延长半衰期、降低不良反应及减少治疗负担等方面。表1对目前临床应用的DME治疗药物进行总结。

表1 目前的DME治疗药物

3 新型的治疗方法

3.1 酪氨酸激酶受体调节剂 血管内皮中表达的酪氨酸激酶受体参与调节血管稳态并控制血管通透性、炎症反应和血管生成，血管生成素-1(angiogenin-1，Ang-1)可刺激酪氨酸激酶受体的磷酸化激活下游通路，促进血管稳定。而高糖、缺氧状态下升高的Ang-2则竞争性地与酪氨酸激酶受体结合，抑制Ang-1信号，导致血-视网膜屏障破坏及炎症反应的加剧[16-17]。

Faricimab (Hoffmann-La Roche，Basel, Switzerland)是一种可同时靶向抑制Ang-2和VEGF的人源化ⅠgG1抗体。最新的Ⅱ期临床研究(RO6867461)结果显示，对于初次治疗的DME患者，6.0 mg的Faricimab、1.5 mg的Faricimab和0.3 mg的雷珠单抗治疗24周后BCVA分别比基线平均改善13.9、11.7和10.3个字母，与0.3 mg雷珠单抗相比，6 mg Faricimab使BCVA显著增加，差异具有统计学意义(P=0.03)。此外，Faricimab引起DME患者CRT的降低及DR严重度评分(DR severity score，DRSS)的改善优于雷珠单抗[7]。

AKB-9778(Aerpio therapeutics，Cincinnati, USA)通过刺激酪氨酸激酶受体的磷酸化并抑制VEGF功能而显著减轻DME症状。在TⅠME-2研究中，每月注射0.3 g雷珠单抗12周后的BCVA平均增益为5.7个字母，相比之下同等剂量雷珠单抗联合每天15 mg/2次的AKB-9778 BCVA平均增益为6.3个字母，治疗有效性更佳。此外，采用皮下注射的给药方式降低了不良反应的发生率[17]。

3.2 整合素拮抗剂 整合素是一种存在于细胞表面的细胞黏附分子，介导细胞和细胞间以及细胞和细胞外机制之间的相互识别与黏附，被认为是参与DME血管生成、炎症和血管通透性的病理途径。Risuteganib (ALG-1001，Allegro Ophthalmic ,San Juan Capistrano, USA)是一种新型整合素拮抗剂，可与多种整合素受体结合并抑制其功效。DEL MAR期临床试验(NCT02348918)表明，Risuteganib作为序贯治疗用于DME患者时，在所有时间点BCVA增益与贝伐单抗单药治疗相同[18-19]。

3.3 KVD001 KVD001(Kalvista Pharmaceutica, Cambridge,USA)是一种通过玻璃体腔注射的血浆激肽释放酶抑制剂，通过抑制激肽释放酶-激肽系统降低血管通透性、白细胞瘀滞和炎症信号介质。动物实验研究[20]表明，KVD001对DME具有良好的疗效。该药物在 期临床实验中已经取得了良好临床有效性，在单次玻璃体内注射KVD001 84 d后，BCVA平均增益4.1个字母[21]。目前正在 期临床试验(NCT03466099)中进一步评估其疗效[18]。

3.4 生长抑素 Somatostatin(SST，BCN Peptides，Spain)是一种内源性环状四肽激素，是视网膜合成的最重要的神经保护因子之一。SST可通过调节作用于谷氨酸受体的谷氨酸来降低谷氨酸的神经毒性，且具有减少内皮细胞增殖和新血管形成的作用。已有临床研究[5]表明，SST类似物奥曲肽可以明显减少DME患者玻璃体出血并改善患者视力。最新的Ⅱ/Ⅲ期临床试验比较了溴莫尼定和SST对视网膜神经变性和微血管损伤作用(EUROCONDOR;NCT01726075)，结果显示SST和溴莫尼定可预防已存在的视网膜神经功能障碍的恶化[22]。

表2 总结了目前正在研究中的DME新型疗法。

4 讨论及结语

抗VEGF作为目前DME治疗的一线治疗方法，由于其玻璃体腔注射的治疗方式对患者病情的长期控制具有不利影响，且对部分患者的治疗有效性不理想，还具有引发眼内炎、青光眼等并发症的风险，这对新型DME治疗药物提出了更高的要求。理想的DME治疗药物应具有药敏性强、生物利用度高、治疗有效性高、复发率低以及不良反应轻等优点。

目前的新型药物研究方向，包括酪氨酸激酶受体调节剂、整合素拮抗剂、血浆激肽释放酶抑制剂和生长抑素等。酪氨酸激酶受体调节剂AKB-9778和Faricimab(RO6867461)在临床试验中均取得了较好的临床疗效，且临床有效性优于雷珠单抗，AKB-9778皮下注射的给药方式明显降低了眼内炎等传统药物导致的并发症，但也具有加重DME和引起视力下降的风险，而Faricimab的临床试验结果显示出良好的耐受性，尚未观察到明显的不良反应。ALG-1001对于治疗DME的临床有效性与贝伐单抗相当，且耐受性好，无细胞毒反应或眼内炎症的发生；但值得注意的是，玻璃体腔注射的方式对于DME患者的长期管理和并发症的预防均具有不利影响。因此，合理的给药方式也是需要重点关注的因素。神经保护肽SST局部滴眼的给药方式显著降低了这些不利影响。此外，基因泰克公司(Genentech, SonFrancisco, American)目前正在研究的PDS (port delivery system)给药途径可能是针对当前需要频繁玻璃体腔注射给药这一问题有效的解决方案。如果在未来的临床试验中获得成功，这种装置可能改变对眼后段药物输送的方式。另外，新的药物传递系统，如刺激反应性药物传递系统、缓释植入物和干细胞治疗等疗法，目前也正在研究中。新型治疗药物和生物标志物的鉴定更需要使用良好的体外动物模型，在前期的研究中我们成功构建了DR动物模型并对以往的造模方法进行优化和改良[23]，可为研究疾病的发病机制和药理学药物的疗效提供参考。一些药物在动物实验和临床试验中的结果存在差异，可能受患者所处的环境、基因和表观遗传等诸多因素的影响。因此，为了明确这些影响DME治疗成功的因素，使用涉及遗传和环境等因素影响疾病进展的动物模型至关重要，可以帮助更好地预防或减缓疾病的进展。

总之，更大的、多中心的随机临床试验可能为未来使用这些新型疗法提供临床证据。希望在不久的将来，这些新型药物可以被引入临床，进一步改善DME患者的预后。