胎儿脑灰质异位合并FLNA基因突变病例报告

申永梅，陈叙，张蕾，于红，赵晓敏，常颖

脑灰质异位又称神经元异位，从室周生发基质到皮质迁移途中的任何位置均可出现[1]。根据灰质异位部位，通常分为3个类型：脑室周围（室管膜下）结节状灰质异位（periventricular nodular heterotopia，PNH）、白质内结节状灰质异位以及皮质下带状灰质异位（subcortical band heterotopia，SBH），其中以PNH最为常见[1]。超声是发现胎儿脑皮质异常的重要检查手段，磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）是诊断脑灰质异位最理想的影像学方法[2]。PNH是神经元停留在脑室管膜下，超声和MRI表现为脑室表面小结节，常合并其他畸形，如小脑延髓池增宽等，可能与细丝蛋白A（filamin A，FLNA）基因突变有关[3]。患病儿童可能有癫痫、不同程度智力缺陷等症状[4]。据报道，产前诊断胎儿大脑灰质异位病例中均有合并畸形，其中76.7%合并其他颅内畸形，20%合并后颅窝池增宽[5]。本文报道1例因不良妊娠史于天津市中心妇产科医院（我院）就诊的孕妇行胎儿超声检查，高度可疑脑灰质异位，进一步行MRI和染色体检查并最终诊断为PNH。

1 病例报告

患者 女，31岁，孕3产1。患者孕26+1周时因不良妊娠史于2019年6月18日就诊于我院产前诊断中心。患者自述妊娠第一胎为女性，3岁2个月,生长发育迟缓，患有先天性心脏病；第二次妊娠孕8+周时自然流产。无其他不良家族遗传史。患者既往体健，月经规律，丈夫体健，无不良嗜好，否认近亲结婚。此次妊娠停经30 d自测尿人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotophin，hCG）阳性，早孕反应不重，孕早期无感冒、发热及服药史，无放射性物质接触史，无阴道出血保胎史。致畸四毒（风疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒和弓形虫）未查，孕早期无创产前DNA检测（noninvasive prenatal testing，NIPT）为低风险。

此为第三胎，孕26+1周我院超声检查示：胎儿颅后窝池宽10mm，右心稍大，主肺动脉比例略减低，三尖瓣偶见反流。结果提示中期妊娠，胎儿生物学测量参数在正常范围，胎儿小脑延髓池增宽。30周复诊超声提示：室管膜下及侧脑室外壁可见圆形颗粒状团块，最大直径2 mm，以右侧为著，自外侧挤压侧脑室外壁，侧脑室外壁凹凸不平，颅后窝池宽16.6 mm，透明隔间腔略窄，小脑延髓池轻度增宽，可疑脑灰质异位。产前诊断时，经患者知情同意，行羊水穿刺并采集外周血，患者丈夫采集外周血，3个样本行全外显子测序和基因拷贝数变异（copy number variations，CNV）分析。

等待基因检测结果过程中，孕31+4周行胎儿头颅MRI示：脑中线居中，透明隔间腔略窄，宽约2.6 mm；左侧侧脑室三角区宽约8.5 mm，右侧侧脑室三角区宽约8.0 mm；双侧侧脑室室管膜下可见多发T2信号小结节，以右侧为著，扩散加权成像（diffusion-weighted imaging，DWI）呈稍高信号；小脑延髓池轻度增宽，约10.8 mm，小脑蚓部形态正常，上下径约17.7 mm，胼胝体存在。诊断考虑胎儿脑灰质异位合并大枕大池，见图1。

图1 MRI诊断脑灰质异位

基因检测基于Illumina 二代测序平台，采用Agilent SureSelectXTHuman All Exon V6 kit进行捕获建库，利用双末端（150 bp×2）测序的方法，对样本进行全外显子测序。数据分析以GRCh37（hg19）基因组版本为依据，变异类型按照ACMG遗传变异分类标准与指南（PMID：25741868）进行分类。根据上述方法可以分析小片段的缺失/插入变异，大片段的缺失/重复变异经芯片验证。基因检测结果显示，胎儿在[GRCH37]Xq28区段存在一个遗传自母亲（患者）的23 kb片段缺失（153，158，927-15，3582，321），造成FLNA基因36～48号外显子完全缺失，35号外显子部分缺失；患者丈夫无明确与PNH相关的基因突变，家族中其他亲属未做基因检测，见图2。

经遗传咨询，建议第一胎自行基因验证，但孕妇拒绝，告知此胎儿可能存在预后不良，孕妇及家属放弃胎儿后引产。引产前查体合作，神志清醒；全身皮肤黏膜无黄染、无出血点，全身浅表淋巴结未触及肿大；头颅无畸形，五官正常，口唇无发绀；颈软，气管居中，甲状腺无肿大；胸廓对称无畸形，双肺呼吸音清，未闻及干啰音；心律齐，心音有力；腹软，妊娠腹型，未及宫缩，肝脏未触及，脾脏未触及；脊柱无畸形，四肢无畸形；生理反射存在，病理反射未引出。引产方式为阴道分娩，行穿颅术和刮宫术，会阴Ⅰ度裂伤。最终诊断结果为孕3产2，孕32+5周，妊娠合并血小板减少症，瘢痕子宫，女性胎儿，胎儿脑灰质异位。家系遗传图谱，见图3。

2 讨论

受生发基质的干扰，孕早、中期脑灰质异位在产前超声较难发现，孕晚期只有PNH可能被产前超声发现，而白质内结节状灰质异位和SBH的诊断主要依靠MRI[6]。因而，胎儿颅脑MRI常用于证实胎儿超声诊断结果，是超声检查手段以外的重要补充[5]。此例患儿超声图像符合既往文献报道[7]。Manganaro等[8]指出胎儿颅脑MRI早在孕19周就可对中枢神经系统结构进行良好的评价。因此，对怀疑有中枢神经系统异常，包括脑室扩张、枕大池增大、胼胝体增厚的患者，建议行MRI进一步诊断。本例患者MRI检测结果与脑灰质异位的典型特征相符，经羊水穿刺全外显子测序确诊为胎儿PNH。

胎儿脑灰质异位可由外因如感染、中毒、缺血、放射、损伤等所致，也可由内因如基因（Xq28、17p13.3、22q11、Xq22）突变导致[7]。双侧PNH是最常见的亚型，为X连锁显性遗传，与FLNA基因突变有关[9]。FLNA是一种纤维型肌动蛋白（F-actin）的交联蛋白，对于细胞骨架的重构以及细胞的迁移是必需的，FLNA突变导致PNH的作用机制尚不完全清楚[10-11]。本例患者胎儿FLNA基因外显子缺失，多肽链合成错误，无法组成所需蛋白质，该染色体变异遗传自母亲，为可能致病基因。X染色体连锁疾病多见于女性，女性胎儿常合并小脑延髓池增宽[11]；男性胎儿由种系和嵌合突变导致，多因无正常X染色体而胎死宫内[9]。尽管母系遗传更常见，但父传女也有可能。如果父母双方都没有癫痫或认知功能受损，应首先检查先证者母亲，如果母亲为阴性，先证者为女性，也应检查父亲。本例患者为该可能致病性变异的携带者，其后代遗传该变异的概率为50%，其中男性携带者可产前致死，女性携带者的表型不一，轻者可以无症状，重者与男性患者症状无异。本例孕妇无症状，但其第一胎生后患有先天性心脏病，未进行基因诊断，此次妊娠胎儿FLNA突变，于我院就诊时建议对第一胎行基因验证，但孕妇拒绝，并自行引产此次胎儿，因而如欲再次妊娠，必须进行更详细的咨询。

图2 患者、患者之孩及患者丈夫基因检测结果

图3 家系遗传图谱

胎儿脑灰质异位在产前很难诊断，后颅窝囊肿及小脑延髓池增宽可为最初的征象，孕晚期超声发现不规则脑室壁时应与结节性硬化症相鉴别，寻找结节性硬化症其他部位病灶作为甄别依据，并结合MRI进行诊断。超声联合胎儿颅脑MRI能有效提高脑灰质异位的诊断率，其中染色体检查可筛查出部分致病原因，并为下次妊娠提供帮助。