COPD患者6分钟步行试验诱导的运动性低氧与肺功能的关系探究

杨露露 何佳泽 曲木诗玮 杨汀

1首都医科大学,北京100069;2中日友好医院呼吸中心 中日友好医院呼吸与危重症医学科 国家呼吸医学中心 国家呼吸疾病临床医学研究中心 中国医学科学院呼吸病学研究院 世界卫生组织戒烟与呼吸疾病预防合作中心,北京100029

COPD是一种可预防、可治疗的慢性呼吸系统疾病,其主要特征为不可逆性持续气流受限。最新流行病学调查数据显示,我国40岁及以上居民COPD的患病率高达13.7%,总患病人数高达9 990万[1]。COPD同时也会造成极大的疾病负担,据全球疾病负担最新数据显示[2]:截至2017年,我国COPD患者的病死人数约96.59万,病死率高达683.8/万,失能调整生命年为2 041.78万人年。因此,作为一种高发病率、高病死率的慢性呼吸系统疾病,尽早对COPD患者进行功能评估,了解疾病进程,以早期干预,延缓病情进展对COPD患者十分重要。

6分钟步行试验(6-minute walking test,6MWT)被广泛应用于COPD患者的步行能力和心肺耐力评估[3-4],研究表明6分钟步行距离(6-minute walking distance,6MWD)与COPD患者的肺功能分级、疾病严重程度及预后密切相关,也多用于评估COPD患者的生存价值,预测疾病病死率[5]。COPD患者在6MWT中经常出现运动性低氧(exercise induced desaturation,EID),最常见的EID定义是指在6MWT过程中,外周经皮血氧饱和度(saturation of peripheral oxygen,Sp O2)下降≥4%和/或试验过程中的最低血氧饱和度(minimum saturation of peripheral oxygen during exercise,Sp O2min)小于90%[6-8]。这在很大程度上与COPD患者的生活质量、运动耐力降低相关,且与急性加重再入院率及病死率增加相关[7,9-11]。了解哪些肺功能指标可以预测COPD患者的EID事件,可有助于临床医师尽早确定哪些患者在日常生活活动过程中有低氧血症的风险,并及时在运动过程中补充氧气开展家庭氧疗,以缓解运动性呼吸困难和提高运动能力。因此,本研究拟通过对6MWT中伴或不伴有EID的COPD患者进行比较分析,评估COPD患者在6MWT中EID的发生率,并探究预测6MWD及肺功能相关指标对发生EID的预测价值。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2019年1月至2020年12月于中日友好医院呼吸内科门诊进行随访的稳定期COPD患者67例进行回顾性研究。本研究已获得中日友好医院伦理委员会审批同意(2019-161-K110),所有研究对象均知情同意并签署知情同意书。

1.2 入排标准

1.2.1 纳入标准 参照GOLD 2020[12]相关标准,明确诊断为COPD,并对其进行肺功能分级。

1.2.2 排除标准 (1)近1个月存在不稳定心绞痛或心肌梗死,近期诊断的肺栓塞、重度肺动脉高压;(2)静息心率＞120次/min;(3)收缩压＞180 mm Hg(1 mm Hg=0.133 k Pa),舒张压＞100 mm Hg;(4)有恶性心律失常;(5)年老体弱或极度肥胖;(6)严重瓣膜病;(7)有关节和精神疾病; (8)心肝肾功能不全; (9)合并恶性肿瘤[13]。

1.3 资料收集

1.3.1 人口统计学和计量学变量 从肺功能报告和/或6MWT数据中回顾性收集患者的人口统计学数据(即年龄、性别)和人体测量数据(即身高、体质量)并计算体质量指数(body mass index,BMI)。

1.3.2 肺功能 肺功能测量均根据ATS和ERS工作组的肺功能测量标准化建议进行[14]。由资质合格的肺功能检查技师完成,并收集患者的肺功能相关指标。

1.3.3 6MWT 根据2002年3月出版的ATS指南进行6MWT[13]:测试在30 m长平坦的走廊进行,走廊两端、每隔3 m均做醒目标记,受试者衣着舒适,沿直线尽最大努力快走6 min,当患者停止时做好标记并计算全部距离。若患者出现胸痛、不能耐受的喘憋、步态不稳、大汗、面色苍白等情况时及时终止试验。试验过程中佩戴连续心电血氧饱和度记录仪,收集6MWD、试验开始时的静息血氧饱和度(resting saturation of peripheral oxygen,Sp O2rest)、Sp O2min、试验过程中Sp O2min与Sp O2rest的差值ΔSp O2、试验结束时的血氧饱和度(saturation of peripheral oxygen in the end,Sp O2end)。

1.4 统计学分析 应用SPSS 16.0统计软件进行数据分析,计量资料以±s表示,2组组间比较采用t检验,计数资料以例数(%)表示,组间比较采用χ2检验。利用受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线计算曲线下面积、敏感度、特异度及约登指数,分析6MWD、肺一氧化碳弥散量占预计值百分比(diffusion capacity for carbon monoxide in single breath to predicted value ratio,DLCO SB%pred)、每升肺泡气量的肺一氧化碳弥散量占预计值百分比(diffusion capacity for carbon monoxide per liter of alveolar volume to predicted value ratio,DLCO/VA%pred)对EID发生的预测价值,P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 本研究共收集COPD患者67例,年龄(64±11)岁,年龄范围为40～78岁,BMI(23.7±3.7)kg/m2,BMI范围为16.57～35.16 kg/m2。其中男53例,年龄(64±10)岁,年龄范围为40～78岁,BMI(23.5±3.5)kg/m2,BMI范围为16.57～33.56 kg/m2;女14例,年龄(63±13)岁,年龄范围为47～76岁,BMI为(24.6±4.3)kg/m2,BMI范围为18.27～35.16 kg/m2。肺功能Ⅰ级患者13例(男6例、女7例),肺功能Ⅱ级患者30例(男26例、女4例),肺功能Ⅲ级患者14例(男11例、女3例),肺功能Ⅳ级患者10例(男10例、女0例)。

2.2 COPD患者6MWT中EID的发生情况 按Sp O2min与Sp O2rest的差值ΔSp O2计算纳入研究的COPD患者EID的发生率为71.6%(48/67)。按Sp O2rest与Sp O2end的差值计算纳入研究的COPD患者EID的发生率为58.2%(39/67)。按ΔSp O2作为判定标准可以比后者发现更多的COPD患者存在EID的发生,尤其是在轻中度COPD患者中,这种现象更为明显(表1)。在两种判定方法中,肺功能Ⅳ级患者在6MWT中EID的发生率均最高,但两种方式相比差异均无统计学意义(P值均＞0.05)。

表1 不同判定方法下各肺功能分级COPD患者EID发生率的比较

2.3 发生与未发生EID的COPD患者相关指标比较 按照ΔSp O2计算发生与未发生EID的COPD患者进行分组,2组年龄、身高、体质量、BMI、Sp O2rest、FVC、FEV1、FVC%pred、FEV1%pred方面的差异均无统计学意义(P值均＞0.05);但在6MWD、SpO2min、ΔSpO2、DLCO SB、DLCO SB%pred、DLCO/VA、DLCO/VA%pred上的差异均有统计学意义(P值均＜0.05)。见表2。

2.4 COPD患者发生EID的相关性分析 EID的发生与DLCO SB、DLCO SB%pred、DLCO/VA、DLCO/VA%pred、6MWD、SpO2min呈负相关(P＜0.001)。见表3。

表3 COPD患者EID与各指标的相关性分析

2.5 6MWD、DLCO SB%pred、DLCO/VA%pred对COPD患者6MWT中EID发生的预测价值分析 绘制ROC曲线(图1、2),DLCO SB%pred、DLCO/VA%pred和6MWD预测COPD患者发生EID的曲线下面积分别为0.779、0.775和0.748。同时这些指标预测EID发生的阈值分别为75.8%、80.9%和410.0 m。见表4。

图1 DLCO SB%pred及DLCO/VA%pred对COPD患者发生EID预测价值的ROC曲线

表2 发生与未发生EID的COPD患者临床指标比较(±s)

表2 发生与未发生EID的COPD患者临床指标比较(±s)

注:EID为运动性低氧;BMI为体质量指数;6MWD为6分钟步行距离;ΔSpO2为试验过程中最低血氧与静息血氧饱和度的差值;SpO2min为试验过程中的最低血氧饱和度;SpO2rest为静息血氧饱和度;FVC为用力肺活量;FEV1为第1秒用力呼气容积;FVC%pred为用力肺活量占预计值百分比;FEV1%pred为第1秒用力呼气容积占预计值百分比;DL CO SB为肺一氧化碳弥散量;DLCO SB%pred为肺一氧化碳弥散量占预计值百分比;DLCO/VA为每升肺泡气量的肺一氧化碳弥散量;DLCO/VA%pred为每升肺泡气量的肺一氧化碳弥散量占预计值百分比

项目 发生EID的COPD患者(n=48)未发生EID的COPD患者(n=19) t值 P值一般资料年龄（岁） 60±9 66±11 -1.929 0.580身高（cm） 167.20±8.30 166.10±9.30 -0.464 0.645体质量（kg） 66.90±11.60 63.50±8.40 -1.170 0.246 BMI（kg/m2） 24.00±4.00 23.10±2.80 -0.890 0.377 6MWD（cm） 418.00±74.00 471.00±110.00 -2.287 0.025血氧变化SpO2rest（%） 95.30±2.10 95.00±3.00 -0.558 0.579 SpO2min（%） 84.79±7.18 93.21±2.17 -7.197 ＜0.001 ΔSpO2（%） 10.50±1.34 0.26±1.05 3.342 0.001肺功能指标FVC（L） 3.14±0.76 2.84±0.83 1.426 0.159 FVC%pred（%） 91.38±20.82 95.40±16.81 -0.747 0.458 FEV1（L） 1.59±0.72 1.49±0.46 0.702 0.486 FEV1%pred（%） 57.01±24.84 65.85±19.67 -1.386 0.170 DLCO SB（mmol·min-1·kPa-1） 4.89±1.63 6.19±1.74 -2.874 0.006 DLCO SB%pred（%） 60.81±22.18 84.66±23.62 -3.870 ＜0.001 DLCO/VA（mmol·min-1·kPa-1·L-1） 1.03±0.34 1.40±0.36 -3.895 ＜0.001 DLCO/VA%pred（%） 75.29±22.43 101.34±25.62 -4.085 ＜0.001

图2 6MWD对发生EID预测价值的ROC曲线

3 讨论

在临床试验中,COPD患者低氧血症的患病率约为2%[15],静息低氧的发生率相对较低。但即使无静息低氧的患者在运动试验中也可以发现EID的发生,并且这是一种随时间推移而持续存在的现象[16]。多项研究显示,21.0%～52.7%的COPD患者可以在运动中出现EID[17-21]。本研究EID的发生率高达71.6%,值得重视的是,通过关注COPD患者6MWT过程中的SpO2min,比只采集试验前后的血氧饱和度差值可以发现更多的EID事件,尽管在统计学上无显著性差异,这可能与纳入研究的样本量偏少相关。此外,在轻度COPD患者人群中,EID的发生率也高达69.2%(9/13)。虽然样本量较少导致占比百分数偏大可能是一部分原因,但这也与本研究过程中的血氧饱和度采集方式在一定程度上相关。因为与其他采用6MWT开始和结束时的血氧饱和度以计算血氧饱和度下降的差值,用于确定患者是否发生EID的国内外研究不同[19-21],我们在整个6MWT期间进行了连续的血氧饱和度测量,这使得更易捕捉到COPD患者在6MWT过程中的Sp O2min。同时,这也与ERS/ATS 2014年和我国2020年更新的6MWT正式建议一致[22-23]。因此,这在很大程度上避免了一些在6MWT期间出现低氧血症而在6MWT结束时未出现低氧血症的患者被错误地归类为“非EID患者”,从而低估了这部分患者在运动过程中发生EID的风险。

此外,本研究发现6MWD、DLCO SB%pred及DLCO/VA%pred是区分6MWT中是否发生EID的具有统计意义的试验变量。其中DLCO SB%pred较DLCO/VA%pred的预测能力稍好。

这一发现在国际上已有许多研究证实支持。研究表明EID是COPD患者6MWD下降的预测因素[24]。Hadeli等[25]研究了8 000例呼吸系统疾病患者在亚极量阶梯运动试验期间氧去饱和的风险,他们不仅证实低DLCO SB患者有更高的氧饱和度降低风险,而且其预测EID的临界点为预计值的62%。另一项对97例COPD患者的回顾性研究中发现,DLCO SB比DLCO/VA预测6MWT中的去氧饱和的能力稍好,诊断临界点为预计值的55%[26],这也与本研究结果相似。另外,也有研究表明年龄、女性、SpO2rest≤95%、DLCO SB%pred＜50%、FEV1%pred＜45%对EID具有较高的预测价值[21,27],在ECLIPSE队列中,SpO2rest阈值则低至93%[17]。本研究中并没有发现相似的结论,并且我们发现DLCOSB%pred诊断EID的临界值较其他研究结果偏大,这可能与样本量较少及纳入研究的轻中度COPD人群占比较高相关。

运动中的低氧血症与气流受限、供氧与耗氧失衡、全身炎症和氧化应激等相关。由于在步行过程中的用力增加了患者对氧气的需求,导致循环氧水平显著降低,这可能导致血压升高、呼吸困难和肌肉疲劳感增加,从而降低患者的运动耐力,增加急性加重风险和病死率[7]。

本研究表明,临床医师可以通过早期发现肺功能上DLCO SB%pred的减少和6MWD的下降,从而更早地注意到COPD患者发生EID的可能性。这对于COPD患者(尤其是没有合并静息低氧血症的轻中度患者)的长期管理非常重要。通过及时识别和评估,可能有助于在早期康复的实施中即开始进行低氧等风险管理,明确及时开展运动中氧疗及家庭氧疗的必要性,确定家庭氧疗中的氧流量水平,以防止不可逆的器官损害;缓解COPD患者活动中的呼吸困难和疲乏症状并增强运动能力,改善预后。

表4 6MWD、DL CO SB%pred及DL CO/VA%pred对COPD患者发生EID的预测价值

这项研究有一些局限性。首先,这是一项回顾性研究,纳入分析的样本量较少,且数据是从中日友好医院单个医疗中心收集的。该医疗单位的COPD人群疾病的严重程度可能并不能类推到全部地区的COPD患者。第二,我们并没有针对患者的心肺合并症进行分析,有研究表明,COPD合并心血管系统疾病如心房颤动,高血压与6MWT期间的氧饱和度降低有关[21,28],尚不清楚本研究所纳入人群的合并症情况,这可能会对结论的准确性造成一定的影响。第三,我们尚未收集这些出现EID患者的临床预后,研究表明在6MWT期间的EID与COPD的急性发作及病死率增加相关。因此后续可进一步扩大入组人数,完善临床信息收集,并进行规律随访,从而更能广泛协助于临床医师对于COPD患者病情和预后的综合评估。

总之,本研究强调了在COPD患者6MWT期间持续监测氧饱和度分析的重要性,以捕捉更多已发生的EID;此外,DLCO SB%pred、DLCO/VA%pred及6MWD是判断COPD患者在6MWT中是否发生EID的具有统计意义的试验变量。其临界阈值分别为75.8%、80.9%和410.0 m。临床医师除关注患者6MWD以外,也应关注COPD患者肺功能指标中的弥散功能,尽早发现患者产生EID的风险,早期干预治疗,改善患者预后。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突