形变配准算法在宫颈癌后装治疗分次间总剂量评估中的应用

李纪璇，单国平，王彬冰，周剑良

1.南华大学核科学技术学院，湖南衡阳421001；2.中国科学院大学附属肿瘤医院放射物理室，浙江杭州310022

前言

形变配准算法通过数学方法，建立两组CT影像之间的映射关系［1-3］。它能处理不同CT影像间感兴趣区域（Region of Interest,ROI）的运动位移，并受到广泛的关注［4-6］。形变算法通常是一个优化过程，首先确定一个目标函数，通过寻找给定的目标函数的最小值完成优化得到最优解。目前使用较多的形变配准算法主要有有限差分（Finite Difference）的形变配准方法［7-8］、Demons形变配准算法［9-11］、基于B样条的配准算法等［12-13］。根据相似性测度函数的不同，以上配准算法主要分为两大类：基于图像灰度的配准算法与基于轮廓的配准算法。

后装治疗中，正常组织受照剂量和放射毒副反应有明显的相关性。目前主要还是使用GECESTRO推荐的分次间剂量累加方法，即把分次间最大剂量数值相加作为多个分次的正常组织最大剂量。尽管GEC-ESTRO方法被认为是一种可靠的经验方法，但它是建立在每次治疗计划的高剂量区位置没有变化的假设基础上，并且忽略了膀胱直肠的充盈程度、形状以及位置变化情况等因素对累积剂量计算带来的影响。剂量形变算法是非刚性图像形变在医学物理中的一种扩展应用。剂量形变以非刚性图像形变产生的形变图像位移矢量场（Displayment Vector Field,DVF）为依据，把属于移动图像的三维剂量分布逐体素的映射到固定图像上。因此，剂量形变可以评价多次治疗计划的叠加剂量，而不会受到膀胱和直肠位置的移动、形状体积变化的影响，对于多次计划累积剂量安全性的评估具有重要意义［14］。有文献报道在使用不同形变方法计算累积剂量时，可能会对最终结果产生影响［15］。因此正确理解图像形变配准（Deformable Image Registration）的局限性和适用性有助于在评估累积剂量时得到更准确的剂量分布。

本研究首先对基于图像灰度的混合形变配准算法（Hybrid Intensity Deformation）准确性进行了评估，使用相似度系数（Dice Similarity Coefficient,DSC）评价形变结果，比较了基于图像灰度的混合形变算法在处理不同体积膀胱直肠形变时DSC的结果。然后在图像形变基础上，对形变剂量D0.1cc、D1cc、D2cc（0.1 cc，1 cc，2 cc的最大体积剂量）进行叠加计算，最后对比了GEC-ESTRO推荐的估算方法和剂量形变累加的差异。对剂量形变累加的临床正确应用提出了建议。

1 材料与方法

1.1 数据准备

随机选取了2015年2月～2018年10月在浙江省肿瘤医院接受后装治疗的32例宫颈癌患者。患者每次后装治疗前均在Philips CT模拟机（Philips Medical System,Eindhoven,Netherlands）定位，扫描层厚2.5 mm。每个病人在后装治疗之前，已经完成了1.8 Gy（25～27 F）的外照射计划。每个病人的后装计划包括3～5个分次的治疗计划，32例宫颈癌患者共130组轮廓，108次形变。其中18例膀胱、直肠体积控制组病人在治疗前遵从了医嘱，进行直肠控制，并且在治疗过程中，控制每次CT扫描的膀胱体积，在扫描前排空膀胱注入一定量的生理盐水，治疗前重复操作。另外14例膀胱、直肠体积未控制组病人没有执行相关医嘱，在治疗期间，也未做膀胱体积控制处理。轮廓勾画根据GEC-ESTRO工作组的推荐对靶区及正常组织进行勾画［16］。后装治疗总剂量40 Gy EQD2（2 Gy分次放射等效剂量），使得高危靶体积（High Risk-Clinical Target Volume,HR-CTV）总处方剂量达到85 Gy EQD2，中危靶体积（Intermediate Risk-Clinical Target Volume,IR-CTV）总处方剂量70 Gy EQD2。同时膀胱D2cc剂量不超过85 Gy EQD2，直肠、乙状结肠D2cc剂量不超过75 Gy EQD2。每个分次的勾画和治疗计划都在Oncentra（Elekta Brachytherapy,Veenendaal,the Netherlands）上完成，随后图像轮廓勾画和剂量文件被传输到Raystation（RaySearch Laboratories AB Stockholm Sweden）计划系统进行形变剂量叠加。

形变配准：形变流程如图1所示。形变之前先以固定图像（Fixed Image）为参考，在Raystation治疗计划系统上，对移动图像（Moving Image）进行平移和旋转，通过目测检查，确保图像在横截面、冠状面、矢状面基本重合。然后使用Raystation治疗计划系统中的刚性配准工具，以图像灰度互信息为测度，以骨性标记和外轮廓为参考做刚性配准。选取膀胱、直肠作为形变ROI，采用混合形变配准算法进行形变。因为本研究主要关注膀胱和直肠的形变剂量，ROI以外区域的形变结果不在本文讨论范围之内。

图1 刚性配准和形变配准的前后对比Fig.1 Before and after rigid registration and deformation registration

形变剂量计算在获取图像位移矢量场（Displayment Vector Field,DVF）的基础上进行。DVF是一个包含了移动图像上每个体素映射到固定图像的矢量场。因此根据DVF结果，可以将和移动图像网格匹配的剂量体元，迁移到固定图像上，得到形变后剂量。不同分次的形变剂量依次被叠加到固定图像上形成累积剂量并用于评估，过程如图2所示。本研究分别选取每次治疗前对膀胱、直肠作体积控制和未作体积控制的形变结果。比较形变膀胱、直肠体积差异对形变相似度，膀胱直肠D0.1cc、D1cc、D2cc累积剂量的影响。定义分别表示第n次治疗时的膀胱、直肠剂量。分别表示第i次治疗时的剂量分布映射到参考图像后的形变剂量。累积总剂量计算方法描述为：

本文使用DSC作为形变结果的评价指标，对于某一形变器官的DSC，定义为形变后的目标图像轮廓与参考图像轮廓的重合度，公式如下：

DSC值越接近于，表示两轮廓体积在空间上重合越好。

图2 形变前的剂量分布和形变后的叠加剂量分布Fig.2 Dose distribution before deformation and superimposed dose distribution after deformation

1.2 形变累积剂量结果评估

在后装治疗中，对膀胱、直肠多个治疗分次所受总剂量的评估，GEC-ESTRO推荐的方法是通过对各分次间的D0.1cc、D1cc、D2cc相加获得的。由于每次治疗的最大体积剂量热点不可能完全重合，因此该方法也被称为“最坏估计”法（worst assumption）。本文比较了形变累积剂量计算得到的D0.1cc、D1cc、D2cc和GEC-ESTRO推荐方法结果的比值，记为DDIR/DGEC。该比值小于1，则表示GEC-ESTRO推荐方法高估了累积最大点剂量；反之，如果比值大于1，则表示使用形变累积剂量的结果比GEC-ESTRO推荐方法的结果更高。形变累积剂量和GEC-ESTRO推荐的剂量评估方法的比值DDIR/DGEC，反映了经验估算方法和形变方法的差异。

2 结果

32例患者中，体积控制组中膀胱各分次间体积变化最大患者的波动范围是189.84～336.29 cc，体积变化最小患者的波动范围是183.38～197.03 cc，直肠各分次间体积变化最大患者的波动范围是11.51～31.38 cc，体积变化最小患者的波动范围是15.67～20.70 cc。体积未控制组中膀胱分次间体积变化最大患者的波动范围是53.75～263.38 cc，体积变化最小患者的波动范围是121.78～167.62 cc，直肠各分次间体积变化最大患者的波动范围是13.82～24.88 cc，体积变化最小患者的波动范围是11.67～18.6 cc。由此看出，膀胱和直肠分次间体积相比，膀胱有更大的分次间体积差，体积控制对膀胱分次间体积变化效果更显著。

以膀胱、直肠作为形变ROI，108次形变结果的DSC与形变ROI的体积比变化关系如图3所示，体积比定义为参与形变的两组CT影像中的ROI体积之比即V移动/V固定（移动图像和固定图像体积比），DSC随相对体积增大呈下降趋势。对于膀胱而言，当V移动/V固定小于1.5时，轮廓重合度较好，DSC为0.95～1。当相对体积大于1.5时，DSC开始明显下降；而对于直肠来说，轮廓重合度劣于膀胱，不存在明显的阈值，下降趋势也不明显。

图3 膀胱和直肠的相似度系数随形变体积比的变化Fig.3 Change of Dice similarity coefficient of bladder and rectum with deformation volume ratio

体积控制组中，由于患者遵从了医嘱，膀胱和直肠分次间体积差异较小。反之，体积未控制组分次间体积差异较大，如图4和图5所示。图中横坐标为患者的分次间体积比平均值，纵坐标为形变累积剂量计算得到的D0.1cc、D1cc、D2cc和GEC-ESTRO推荐方法结果的差异比值（DDIR/DGEC）。体积未控制组膀胱D0.1cc、D1cc、D2cc对应的最大DDIR/DGEC值分别为1.09、1.06和1.07，最小DDIR/DGEC值分别为0.79、0.78和0.80；体积控制组膀胱最大DDIR/DGEC值小于体积未控制组，分别为1.03、1.05和1.05，最小DDIR/DGEC值分别为0.85、0.87和0.91。由于控制了膀胱体积，DDIR/DGEC数值变化范围变小，说明按每个分次剂量相加的GEC-ESTRO推荐方法和形变累积剂量接近。如果没有对膀胱体积进行控制，GEC-ESTRO推荐方法不能很好地评估真实的累积剂量。对于直肠的分析结果和膀胱接近，体积控制组直肠D0.1cc、D1cc、D2cc最大DDIR/DGEC值分别为1.03、0.99和0.99，最小DDIR/DGEC值分别为0.81、0.80和0.80，比体积未控制组变化波动小。未控制组DDIR/DGEC值最大值和最小值分别为1.02、1.05、1.06和0.77、0.85、0.85。

图4 体积控制组和未控制组的膀胱形变累积剂量比随形变体积比的变化Fig.4 Deformation cumulative dose ratio of the bladder in volume control group and volume uncontrolled group changing with deformation volume ratio

图5 体积控制组和未控制组的直肠形变累积剂量比随形变体积比的变化Fig.5 Deformation cumulative dose ratio of the rectal in volume control group and volume uncontrolled group changing with deformation volume ratio

3 讨论

本研究首先对混合形变算法准确性进行了评估，使用DSC作为相似度评价形变结果，比较了混合形变算法在处理不同体积膀胱直肠形变时DSC的结果。然后在此DVF基础上，对形变累积剂量D0.1cc、D1cc、D2cc进行计算，对比GEC-ESTRO推荐的估算方法和形变剂量叠加剂量的差异。本研究第一次尝试比较了后装治疗中形变算法对体积控制和未作体积控制的计划累积剂量的结果。对图像引导后装放射治疗累积剂量计算的临床应用具有一定意义。

对膀胱形变相对体积与D0.1cc、D1cc、D2cc等剂量学参数的研究发现，形变剂量受到固定图像和移动图像ROI体积缩放的影响。本研究发现，当相对体积＜1时，即参考体积大于目标体积，目标体积被放大，相应的剂量网格也被放大，受到某剂量照射的体积也放大。相反，当相对体积＞1时，照射某剂量的体积将被缩小。即当剂量分布随着DVF，从一个小体积映射到大体积时，在评价剂量分布时，相应剂量的体积变大。和图3中相对体积与剂量学结果呈负相关的观察结果一致。但是，使用同样研究方法，在直肠的形变上未发现明显的相关性。笔者认为原因可能是形变模型不能处理不同性质器官的形变。这个结果提示我们，需要在今后的工作中，使用其他模型来研究比较形变算法对不同性质器官的影响。另一个可能的原因是本研究中，直肠的相对体积变化小于膀胱，相对体积在0.5～1.8内波动，小于膀胱0.2～4.9的波动范围，因此剂量体积的放大缩小效果不明显。此外，从图3中可以发现，控制膀胱体积能得到分布区间更窄的DDIR/DGEC值。即形变结果的不确定性较小。但对于直肠，是否进行体积控制对DDIR/DGEC值分布区间影响不大。

研究发现参与形变轮廓的相对体积对DSC结果会产生影响。形变算法无法处理固定图像和移动图像相对体积差别较大，特别是固定图像轮廓体积远小于移动图像轮廓体积的情况。当相对体积小于1.5时，形变DSC值高，形变结果较理想。但是当两者体积比大于1.5时，DSC结果明显变差。换言之，当选择的参考图像轮廓体积较小时，形变结果往往不佳。例如，本研究所选取的病例中，有一例移动图像轮廓体积为固定图像轮廓体积的3.5倍，其形变轮廓重合度只有80%。但是如果选取轮廓体积较大的图像作为固定图像，则形变轮廓的重合度能提高到98%。对于体积未控制组，如果选取最小体积者作为固定图像，DSC不准确。本研究中，第22个病例，先选取膀胱最小体积者作为固定图像，其移动图像与固定图像体积比分别为2.10、2.90、3.52，此时V移动/V固定要大于1.5，形变结果不理想，DSC值较差，分别为0.91、0.89、0.75，累积剂量由于体积缩放而变小，D0.1cc、D1cc、D2cc的DDIR/DGEC分别为0.80、0.86、0.87，而对于同一病例，如选取膀胱最大体积者作为固定图像，DSC值明显高于这个结果，其V移动/V固定分别为0.28、0.60、0.82，形变相似度较选取最小体积作为固定图像高，DSC分别为0.98、0.99、0.98。但由于高剂量体积被放大而导致剂量叠加变大，其D0.1cc、D1cc、D2cc的DDIR/DGEC分别为0.90、1.35、1.18。而选择中位体积者作为固定图像时，V移动/V固定分别为0.48、1.38、1.68，形变结果较理想，DSC值比其他两种情况高一些，分别为0.99、1、1，累积剂量准确度也有所提高，其D0.1cc、D1cc、D2cc的DDIR/DGEC分别为0.98、1.01、1.03。因此，选择中位体积者作为固定图像是减少两种误差的折中方法。对于直肠的研究也观察到了类似结论。而体积控制组同时避免了两种误差的发生，既提高了DSC，也不会引入体积缩放，累积剂量结果具有较大参考价值。

综上所述，后装治疗中，形变累积剂量计算存在不确定性，这些不确定性来自形变算法、形变体积等因素。合理控制这些因素有助于提高形变准确性。本研究比较发现，那些控制了膀胱体积的组，剂量学参数比未控制膀胱体积的组有更好的一致性，说明对体积的控制有助于减小形变体积带来的不确定性。提示在使用形变算法计算累积剂量时，必须注意形变轮廓的体积，并在多个分次图像中，尽量使用具有中位体积值的图像作固定图像。但是对于直肠，这个结论未必有意义，需要扩大统计样本量。