复发性急性胰腺炎危险因素的Meta分析

周 露,高一雯,许松欣,路国涛,肖炜明

周露,扬州大学医学院 江苏省扬州市 225000

高一雯,扬州大学护理学院 江苏省扬州市 225000

许松欣,路国涛,肖炜明,扬州大学附属医院消化内科 江苏省扬州市225000

0 引言

急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP)是消化系统常见的危重疾病之一,且发病率逐年上升[1].复发性急性胰腺炎(recurrent acute pancreatitis,RAP)的概念最初由Doubilt等[2]提出,并于1963年在马赛会议上被正式命名[3].RAP指有两次及以上确诊的AP发作,时间间隔在3个月以上,发作间期AP症状、体征基本或完全消失[4].众多研究指出RAP的总患病率为17-30%[5,6],并根据病因而有所不同[5],且其中36%的患者有进展为慢性胰腺炎的风险[6].此外,有研究发现即使没有慢性胰腺炎的存在,RAP患者生活质量也明显降低[7],并且与反复住院伴随的是高昂的费用[8].因此,如何减少AP的复发至关重要.近年来关于复发性急性胰腺炎危险因素的相关报道逐年增加,但是很少有关于RAP危险因素的系统研究.本研究通过对自建库至2020-12发表的复发性急性胰腺炎研究文献进行Meta分析,旨在筛选出复发性急性胰腺炎的相关危险因素及关联强度,为降低复发性急性胰腺炎的患病率和相关的医疗费用提供科学依据.

1 材料和方法

1.1 材料 文献检索:(1)检索平台:中国知网(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、万方数据库、维普数据库、The Cochrane Library、PubMed、Embase、Web of science;(2)检索策略:检索采取主题词与自由词相结合的方式进行.英文检索以“Pancreatitis”和“Recurrent”和“risk factors”或“association factors”或“dangerous factors”为检索词,中文检索词以“胰腺炎”、“复发”、“危险因素”为主题词及自由词(相关因素、病因、影响因素)相结合进行检索.

1.2 方法

1.2.1 纳入和排除标准:纳入标准:(1)研究类型 病例对照研究或者队列研究;(2)研究对象 病例来源为各医疗机构确诊的复发性急性胰腺炎患者,对照组为与病例组在同一医院的急性胰腺炎患者,或基于较大规模的病例与上述条件相近的同一医院、同期入院的患者;(3)暴露因素 建库至2020-12国内外公开发表的文献,且涉及因素为胰腺炎、复发、危险因素,各个危险因素定义基本相似;(4)数据类型 研究结果提供多因素Logistics回归分析所得出的可以转换成比值比(odds ratio,OR)、95%CI及标准误(standard error,SE)的数据.

1.2.2 排除标准:(1)重复发表文献;(2)动物实验;(3)无对照组、基本数据不全及失访过多的研究;(4)会议论文、综述和个案报告.

文献筛选、数据提取及质量评价:由2名研究者独立筛选文献、质量评价和提取资料并交叉核对.文献筛选时通过阅读文题和摘要排除不相关文献,剔除重复发表的临床研究,阅读全文筛查出符合纳入标准的文献.资料提取信息包括:(1)纳入研究的基本信息,包括研究题目、作者、发表期刊及时间等;(2)研究对象的基线特征和相关暴露因素;(3)偏倚风险评价的关键要素.队列研究和病例对照研究的偏倚风险评价依据Newcastle-Ottawa Scale (NOS)文献质量评价标准.

统计学处理采用Revman 5.3软件进行Meta分析.采用OR值为效应分析统计量,各效应量均提供其95%可信区间.采用Cochrane Q检验分析各研究间的异质性,结合I2来判断异质性的大小.当P＞0.1且I2＜50%时,说明各项研究间无统计学异质性,采用固定效应模型;否则,采用随机效应模型,进行敏感性分析方法来分析其异质性.对纳入文献≥10篇的结局指标绘制漏斗图并结合Egger’s检验评价发表偏倚.

2 结果

2.1 文献检索结果 通过数据库初检共获得文献818篇,通过其它资源途径获得2篇,排除重复文献127篇,排除动物实验2篇,排除综述、系统评价等19篇,初筛纳入文献672篇,阅读文题和摘要后排除明显与主题不符的文献577篇,案例报告10篇及无对照组9篇.根据文献纳入排除标准精读全文76篇,最终共纳入符合条件的文献15篇,包括10740例患者.文献筛选流程和结果见图1.

2.2 纳入研究的基本特征与文献质量评价结果 纳入研究的基本特征和文献质量评价结果见表1.病例对照研究的文献质量评价得分为7-8分,队列研究的文献质量评价得分为8分,均属于高质量文献.

2.3 Meta分析结果

2.3.1 病因分析:(1)胆源性AP共纳入7个研究[10,11,13,18,20,21,40].异质性检验得出I2=87%,且P＜0.1.为找出异质性较大的原因,遂按研究对象的地域划分行亚组分析(图2).共分为2个亚组,分别为中国[11,13,18,20,21]和国外[9].在中国这一亚组中,异质性检验得出I2=0%,Meta分析结果显示:胆源性因素是胰腺炎复发的危险因素[OR=1.82,95%CI(1.28,2.57),P=0.0008].而在国外这一亚组中,异质性检验得出I2=77%,Meta分析结果显示:胆源性因素是胰腺炎复发的保护因素[OR=0.24,95%CI (0.07,0.77),P=0.02],由于这两项研究数据本身异质性较大,剔除后结果稳健可信.遂选取中国这一亚组数据结果作为胆源性AP这一危险因素的最终结果;(2)高三酰甘油血症性AP共纳入10个[8,12,14-21]研究,经过异质性检验得I2=52%,且P＜0.1,提示选择的研究间存在轻度异质,采用随机效应模型Meta分析,结果显示:高三酰甘油血症性AP是胰腺炎复发的危险因素[OR=2.24,95%CI (1.76,2.85),P＜0.00001] (表2);(3)酒精性AP共纳入7个研究[10,11,18,20-22,40],经异质性检验得I2=66%,且P＜0.1,提示选择的研究间异质性稍大.经敏感性分析发现,蒯小玲等[11]的研究是异质性主要异质性来源,排除此项研究后异质性I2=43%,Meta分析结果:酒精性因素是胰腺炎复发的危险因素[OR=2.68,95%CI (2.03,3.55),P＜0.00001] (表2);(4)特发性AP共纳入7个研究[10,11,12,18,20,22,40],采用随机效应模型得出结果:特发性因素不是胰腺炎复发的危险因素[OR=1.59,95%CI (0.99,2.55),P=0.05] (表2);(5)饮食不当共纳入4个[11-13,21]研究,由于研究间具有临床异质性,经敏感性分析后未发现临床异质性,采用随机效应模型,Meta分析结果显示:饮食不当不是胰腺炎复发的危险因素[OR=1.52,95%CI (0.83,2.80),P=0.18] (表2).

2.3.2 合并症:(1)糖尿病共纳入6个研究[8,10,15-17,19].固定效应模型Meta分析结果显示,糖尿病是胰腺炎复发的危险因素[OR=1.57,95%CI (1.48,1.66),P＜0.00001] (表2);(2)脂肪肝共纳入2个研究[14,16],固定效应模型Meta分析结果显示,脂肪肝是胰腺炎复发的危险因素[OR=2.05,95%CI (1.22,3.47),P=0.007] (表2).

表1 纳入研究基本特征及文献质量评价

2.3.3 行为危险因素:(1)饮酒共纳入4个研究[12,13,15,19],固定效应模型Meta分析结果显示,饮酒的患者发生复发性急性胰腺炎的风险增加[OR=1.83,95%CI (1.30,2.59),P=0.0006] (表2);(2)吸烟共纳入5个研究[10,13,19,22,40].随机效应模型Meta分析结果显示,吸烟的患者发生复发性急性胰腺炎的风险增加[OR=2.09,95%CI (1.61,2.73),P＜0.00001] (表2).

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表2 复发性胰腺炎危险因素的Meta分析

图 1 文献筛选流程图.

图 2 病因为胆源性AP的亚组分析.

2.3.4 相关指标:(1)血清三酰甘油共纳入3个研究[11,16,18].随机效应模型Meta分析结果显示,三酰甘油水平不是导致胰腺炎复发的危险因素[OR=1.71,95%CI (0.94,3.13),P=0.08] (表2);(2)血清胆固醇共纳入4个研究[11,13,15,18].固定效应模型Meta分析结果显示,血清胆固醇水平不是导致胰腺炎复发的危险因素[OR=1.01,95%CI (0.97,1.06),P=0.57] (表2);(3)血钙共纳入3个研究[11,13,18].固定效应模型Meta分析结果显示,血清钙水平不是导致胰腺炎复发的危险因素[OR=0.88,95%CI (0.51,1.5),P=0.64] (表2);(4)CT评分 共纳入2个研究[11,13].固定效应模型Meta分析结果显示,CT评分是导致胰腺炎复发的危险因素[OR=3.52,95%CI (2.28,5.43,P＜0.00001](表2).

2.4 发表偏移 当危险因素中文献数量≥10篇需进行发表偏倚检验.本研究对病因“高三酰甘油血症性”指标纳入文献绘制漏斗图,显示各研究点左右分布基本对称(图3),结合Egg’s检验结果(P=0.758),提示存在发表偏倚的可能性较小.

图 3 高三酰甘油血症性分析漏斗图.

3 讨论

RAP是一种以反复发生AP为特征的疾病,会对患者的生活质量产生严重不良影响,甚至与胰腺癌发病有关.有研究表明,某些未发现的胰腺肿瘤早期可表现为RAP的临床症状,即RAP患者有一定的癌变可能[25],并且急性胰腺炎复发次数与胰腺癌发生的风险呈正相关[29].而RAP的发病率与急性胰腺炎初发的危险因素密切相关[10].因此,早期识别胰腺炎复发的危险因素、降低复发性急性胰腺炎的发病率、改善患者的生活质量已成为临床研究的重点.本研究旨在寻找RAP的相关危险因素,为医务人员早期识别高危人群、制定有效的治疗措施提供参考.

3.1 增加RAP风险的病因 AP的常见病因为胆石症、饮酒、高三酰甘油血症、内镜手术等.随着人群膳食结构的改变,高三酰甘油血症有成为AP第二大病因的趋势[1].RAP与AP的病因有诸多类似之处,酒精性AP、胆源性AP被认为是RAP常见的病因[4,10].本研究在分析胆源性AP这一病因中发现,国内外关于胆源性AP对RAP的影响结果截然相反.可能有以下几个方面原因:(1)外国文献相对较少,且其异质性本身很大;(2)外国生活水平及科技水平较高,患者在发生胆源性AP后一般会积极手术,从病因上解决胆道疾病,从而避免RAP的发生.而在酒精性AP这一因素的分析中,发现蒯小玲等[11]的研究是主要异质性来源,可能由于这项研究的样本量最小从而导致结果的异质性较大.Pelli等[32]研究发现,在酒精性AP首次发作后,80%的患者会在3-5年内复发,这与乙醇导致的Oddi括约肌功能障碍及其对胰腺腺泡细胞的毒性有关.而在高三酰甘油血症AP患者中,高血粘稠度可能会干扰胰腺微循环从而导致RAP[33].还有其他少见原因,如:遗传变异[23],胰管瘘[35]、胰腺分裂、胰胆管畸形[31]等解剖结构异常、线虫病[38]等也与RAP的发生有一定相关性.此外,至少有10%的患者的RAP病因仍未确定,这些病人常被描述为特发性复发性急性胰腺炎[4].本研究结果显示,RAP病因的风险比从高到低依次是酒精性AP、高三酰甘油血症性AP、胆源性AP.同时,高三酰甘油血症也是胆源性AP复发的危险因素[26].因此,在今后临床工作中要针对病因加强对患者胰腺炎首发后的随访宣教和必要的定期筛查,及早制定有效的干预措施,降低RAP的发病率.

3.2 增加RAP风险的合并症 RAP与糖尿病之间的关系,可能是RAP能促使糖尿病的发生,而糖尿病反过来又能提高AP的发生率,两者相互影响[26].台湾学者研究发现,糖尿病作为AP的独立危险因素,可使AP的发病率增加2倍[34].由此可见RAP并发糖尿病的患者更应严格控制血糖,减少由糖尿病所致的RAP.陈建等[16]人研究发现,RAP人群中既往患有脂肪肝的比例为43.3%,而初发AP中则为30.9%,两组间的差异有统计学意义,提示脂肪肝更容易促使AP复发.对于脂肪肝患者为何更易致AP的复发,其原因可能是脂肪肝患者更易合并高脂血症.我们的研究结果显示,合并脂肪肝、糖尿病均显著增加了RAP的发生风险.因此,在治疗AP的同时积极控制合并症也可预防RAP的发生.

3.3 增加RAP风险的行为方式 既往研究表明,吸烟和饮酒与RAP的发生关系密切[6],大量饮酒的患者有患RAP和慢性胰腺炎的风险[36],而在Setiawan等[37]的报道中显示,少量饮酒与所有类型的胰腺炎呈负相关.吸烟也被认为是RAP发生的一个独立预测因素[10].本研究的结果显示,RAP的发生于吸烟和饮酒均显著相关,且吸烟的影响大于饮酒.一项前瞻性研究发现,在戒酒两年的患者中,没有出现复发性急性胰腺炎,而在饮酒的患者中,有33%的患者出现RAP[28].因此,临床工作中可加强住院期间及随访咨询的健康教育,通过戒烟酒宣教来减少RAP的发病率.

3.4 增加RAP风险的相关指标 血清三酰甘油水平升高(＞500-1000 mg/dL)与AP有关,Wu等[39]发现三酰甘油适度升高(＞200 mg/dL)也会显著增加胰腺炎复发的风险,并且国内外多位研究学者均认为血清三酰甘油或胆固醇水平升高与胰腺炎复发相关[13,27,30,41].本研究的结果显示,与初发组相比,三酰甘油的水平对RAP的影响不明显,提示TC、TG水平与RAP可能非线性相关.CT评分对AP诊断和病情评估有重要的意义.CT评分升高通常与胰腺坏死的程度呈正相关[23,24],本研究结果显示,RAP的发生与CT评分升高显著相关.因此,临床工作中需密切关注增加RAP风险的相关指标,以降低RAP的发生率及死亡率.

4 结论

综上所述,本研究结果显示,病因为高三酰甘油血症性AP、酒精性AP,合并糖尿病或脂肪肝、吸烟、酒精摄入、以及CT评分升高与RAP的发病率密切相关.在临床工作中可参考本研究结果早期识别复发性急性胰腺炎高危人群,积极去除病因及复发的危险因素,加强健康宣教,尽可能降低RAP的发生率.受纳入研究数量和质量限制,无法计算吸烟、饮酒及相关指标的暴露剂量或程度分级,上述结论尚需开展更多高质量研究予以验证.

文章亮点

实验背景

近年来,复发性急性胰腺炎发病率逐年攀升,关于复发性急性胰腺炎的相关文章也逐渐增多,但目前为止,对复发性急性胰腺炎行系统评价的研究较少.

实验动机

胰腺炎反复发作,严重影响患者生活质量,为寻找复发性急性胰腺炎的危险因素,提高患者生活质量.

实验目标

检索国内外相关文献,运用Meta分析的方法筛选文献、汇总数据,寻找复发性急性胰腺炎危险因素,为临床治疗及干预提供参考.

实验方法

计算机检索国内外权威数据库,检索时限为建库至2020-12,保证文献的全面性.使用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)文献质量评价标准对文献进行质量评估,保留高质量文献.采用RevMan 5.3软件进行Meta分析,保证数据处理的准确性.

实验结果

共纳入15篇文献进行Meta分析,累计病例数和对照数分别为2258例和8482例,经Meta分析结果显示,去除异质性原因后结果稳健,可信度高.复发性急性胰腺炎的危险因素为:饮酒、吸烟、胆源性AP、高三酰甘油血症性AP、酒精性AP、糖尿病、脂肪肝、CT评分.

实验结论

当前证据显示,疾病因素(胆源性AP、高三酰甘油血症性AP、酒精性AP、脂肪肝、糖尿病)、行为危害因素(吸烟、饮酒)、相关指标(CT评分)均与复发性急性胰腺炎相关.积极预防危险因素,可避免胰腺炎复发,减少患者住院次数,提高患者生活质量.

展望前景

在临床工作中可参考本研究结果早期识别复发性急性胰腺炎高危人群,积极去除病因及复发的危险因素,尽可能降低复发性急性胰腺炎的发生率.